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夏の痒み

　　　　平成24年5月25日 第21回岡山アレルギーを考える会(岡山グランヴィアホテル)

　　　　幼児・学童におけるアトピー性皮膚炎・蕁麻疹・食物アレルギー

　　　　広島大学医歯薬保健学研究所 皮膚科学准教授　三原翔嗣先生(途中から)

　蕁麻疹を大別すると、特発性と刺激誘発性に分かれる。

　①特発性蕁麻疹：明らかな誘因なく、毎日のように繰り返し出現する。誘発できない。

　②刺激誘発性蕁麻疹：特定の刺激/負荷で誘発できる。時間経過は不問、不定期に出現。

　③血管性浮腫、④蕁麻疹関連疾患

　　　　蕁麻疹の頻度(広島大学)

　特発性(急性/慢性) 73.8%、機械性7.3%、コリン性6.5%、アレルギー性5.4%、寒冷1.9%、その他

　　　　刺激誘発性蕁麻疹

　・直接的誘因があり、刺激後数分〜数十分で出現する。

　・不定期に誘発されることが多い。

　・目の前で皮疹を誘発でき、診断を確定できる。

　・特異的な検査がある。

　・抗ヒスタミン薬の反応性は悪い。

　　　　特発性蕁麻疹

　・明らかな直接的誘因無く、ほぼ毎日出没を繰り返す。

　・通常24時間以内に消退する。

　・4週間以内は急性、それ以上は慢性。

　・蕁麻疹の約7割を占める。

　・感染,疲労,日内変動,自己免疫など種々の増悪/背景因子が関与する。

　・海外では、自発性(spontaneous),通常(ordinary)と呼ばれている。

　・抗ヒスタミン薬に良く反応する。

　・皮疹は誘発することは出来ない。

　・特異的検査は無い。

　・誘発可能な蕁麻疹を除外することで診断する。

　誘発可能蕁麻疹では原因/悪化因子の除去/回避が治療の主体となり、特発性蕁麻疹では薬物治療(対症的)が主体となる。　

　　　　特発性蕁麻疹の治療(EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO 2009ガイドライン)

　①非鎮静性抗ヒスタミン薬：2週間以上症状が持続すれば、

　②非鎮静性抗ヒスタミン薬増量(海外では4倍まで、日本では2倍まで)1〜4週間以上症状が持続すれば、

　③ロイコトリエン拮抗薬の追加or非鎮静性抗ヒスタミン薬の変更

　　増悪例にはステロイド内服：1〜4週間以上症状が持続すれば、

　④CyA,H2拮抗薬,ダブソン,オマリズマブの追加

　　増悪例にはステロイド内服　　　　

　　　　2011日本皮膚科学会蕁麻疹治療ガイドライン

　①H1拮抗薬

　②補助的治療薬：H2拮抗薬、漢方薬、抗不安薬、抗ロイコトリエン薬etc......

　③ステロイド：プレドニン環さん5~15mh/日

　④試行的治療：免疫学的治療(シクロスポリン、ステロイド20mg/日以上など)

　　　　いつまで続けるか

　特発性蕁麻疹では、症状が消失しても少しの間継続したほうが長期での再発が低下する。

　現在、薬物の種類や期間の研究を行っている所である。

　　　　アトピー性皮膚炎

　蕁麻疹は数時間後には消失するが、湿疹は変化があっても完全には無くならない。

　乳幼児では蕁麻疹出現後湿疹の増悪を認める症例が結構ある。

　成長に伴ってこういった現象は減ってくる。

　原因/増悪因子の検索と対策、スキンケア・薬物療法が3本柱である。

　　　　増悪因子

　2歳未満では食物(卵,牛乳,小麦)が多い。汗・乾燥・掻破など

　13歳以上成人では食物が減って、ストレスなどが加わる。

　成人でのアレルゲンの頻度：ハウスダスト、ダニ、スギ、犬猫皮膚、蛾etc....

　防ダニ布団カバーの効果はバラバラである。

　アトピー性皮膚炎は自分の汗に反応する。

　重症例では学校でのシャワー浴が有効であった。

　文科省の管轄で「学校生活管理指導表」が作成された。

　　　　スキンケア

　遺伝的にフィラグリン変異を持つ人は、保湿機能が低下し水分が放出される。

　神経線維が皮下まで伸びてきて、痒みが増悪する。

　保湿剤：セラミド(キュレル,AKマイルド)・尿素(ウレパール,パスタロン,ケラチナミン)・ヘパリン類似物質(ヒルドイド)・ワセリン・ビタミンE配合剤(ユベラ,ザーネ)

　基本的に、本人の好みで使用してよいが、尿素は少し皮膚のバリア機能を低下させたり刺激を伴ったりする。

　入浴後30分以内(できれば5分)が効果的です。

　薬物療法では、始め強めのステロイドから開始して良くなってきたらランクを落として、保湿剤なども併用しましょう。再燃時には少し強めのステロイドに変更しましょう。

　良くならない方の多くは、塗る量が不足している。

　ティッシュが張り付くくらいたっぷり塗りましょう。

　食物アレルギーが疑われても、食物の除去ではなく、湿疹の治療が優先です。

　1992年(平成4年)に久米宏が、「外用ステロイドは骨がボロボロになる,糖尿病になる悪魔の薬」とニュースステーションで報道して、翌年からアトピー性皮膚炎が重症化して入院する患者が増悪した。

　1999年にアトピー性皮膚炎ガイドラインが作成され、ようやく入院患者が減少した。

　　　　小児アトピー性皮膚炎診療の特徴

　・治療は母親が行う。

　・親が納得しないと、家庭での治療が出来ない。

　・まだ、外用ステロイドにたいする漠然とした不安・忌避感がある。

　・様々な情報が錯綜している。

　・良くなると直ぐにやめてしまう。

　・母は忙しい。

　・一生懸命治療しているのに、誰も認めてくれない。

　・そうしている内に、(劇的に)治してくれる医者を探そう。......という事になる。

　治療のポイントは「納得していかにして外用してもらうか」である。

　小児アトピー性皮膚炎治療では“コーチング”が重要である。　　　以上

ｐｅｒｓｏｎａｌ ｏｐｉｎｉｏｎ

　ブランドでも有名なCOACH(コーチ)は、4輪の馬車を意味する。コーチは運転が難しく訓練を要することから“コーチング”という名が付けられた。(Wikipedia)　以前シンクロの井村雅代氏の講演を聞きにいったことがあります。彼女の解釈は、“コーチ”というのは「お客様を目的地まで運ぶ仕事がコーチング」であるといっておられました。人それぞれ解釈は違うかも分かりませんが、良い所を学んで成長していきましょう。

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J波症候群

　　　　平成24年5月22日 不整脈アカデミー2012〜Plenary〜(岡山アークホテル)

　　　　致死性不整脈のトピックス

　　　　長崎大学分子病態生理学教授　蒔田直昌先生(S58年 北海道大卒)

　　　　1.ブルガダ症候群

　ブルガダ症候群は、ヨセミテのハーフドームに似ているので、学生の講義に使っている。

　①基質的心疾患のない心室細動で

　②V1-3(右側誘導)でCoved型やSaddle-back(馬の鞍)型を特長とした心電図波形を持っていて

　心室細動で亡くなる方が相当おられる。

　1992年にブルガダら,によって報告された。

　数年後心筋のNaチャネルSCN5Aの変異が約20%あることが報告されたが、私の解析では10%程度であった。

　おそらく、残りの90%は何も解っていない状況である。

　基本的異常は、Naチャネルの機能低下(loss-of function)と考えられている。

　　　　ブルガダ症候群の心電図異常のメカニズム

　細胞膜にはNa・K・Caチャネルがあるが、Naチャネル機能低下により一過性外向きK電流(Ito)を発現する。

　Itoは活動電流のノッチに影響する。itoは、内膜側と比較して外膜側で発現が非常に多く、外側では活動電位が短くノッチが深い。内側はノッチが浅くて活動電流が幅広い。この状態でNaの内側への電流が低下すると、さらに大きな差が出来てしまって、ST上昇を来すと考えられている。

　　　　先天性QT延長症候群(LQTS)

　QTが延長してVT/VFで突然死する疾患で、家族性のものを言う。　

　KCNQ1 43%、KCNH2 45%、SCN5A 7%

　2つはKチャネルで、3つ目は先ほど(ブルガダ症候群)のSCN5Aの異常による。

　QT延長症候群では逆にNaチャネル機能が亢進(gain-of-function)する。

　不活化ゲートの構造異常により、チャネル再開口,再分極の遅延が起こり、APD(QT)が延長する。

　この背反する2つの疾患は、また合併しうることが知られてる。

　症例)36歳女性 LQT+ブルガダ症候群+洞不全症候群

　こういうタイプはE1784Kのグルタミンがリジンに変異する遺伝子異常を有する。

　Ⅲ型QT延長症候群の3割はこのタイプで、ブルガダ症候群のフェノタイプを有している。

　こういった家系では不整脈を受けている方が多く見つかる。

　世界5か国7施設でLQT3の44家系を検討すると、同じ異常(E1784K)が見つかった。

　E1784Kキャリア：QT延長93%、ブルガダ症候群22%、洞不全(SND)39%

　E1784Kは、人種を問わずLQT3で最も多く見つかる遺伝子変異で、ブルガダ症候群を高頻度に合併する。

　LQT3ではⅠC群の薬物は投与してはならない。

　LQT3では電流が広範にチョロチョロ流れる事をgain-of functionと言うが、loss-of-functionはピークが低下しあとでチュロチョロ流れるので、QTも長いしST上昇も見られる。

　　　　2.J波症候群

　もっと新しい概念である。低体温で見られ、Osborn波と呼ばれていた。

　心筋虚血の波形にも似て、早期再分極症候群(ERS)で見られるQRSの終わりに見られるスラーやノッチを持っている人の一部にVT/VFで突然死する人がいる。不整脈が無くても発症する。

　早期再分極で全ての方が突然死を起こす訳ではない。アスリートに多く、健康な証拠と考えられてきた。

　ここ数年で概念が変わってきた。

　2008年に仏のハイサゲル氏が、下壁側壁の早期再分極は突然死たかなりの割合で関係すると報告した。

　・下壁,側壁の早期再分極はVF再発が多い。Haisaguerre M,et al NEJM 2008

　・下壁,側壁の早期再分極は一般人口でも長期生命予後が不良である。Tikkanen,et al NEJM 2009

　J波症候群は一般人口にかなり多く見られるので、全ての方にICDを埋め込むことは現実的ではない。

　危険なJ波症候群を見分けるため、家族歴と遺伝的素因が注目され、2011年にCaチャネルの一部の変異が報告された。

　ERS(早期再分極症候群)とブルガダ症候群では遺伝子異常で重複する部分が見られる。

　　　　新たな概念 「J波症候群」 Antzelevitch et al,Heart Rhythm 2010

　J波症候群はブルガダ症候群と早期再分極(ERS)の2つにまたがった病態で、ブルガダ症候群は右側胸部誘導でSTが上昇するが、ERSでは左側・下壁で上昇するものをまとめて“J波症候群”と提案した。

　J波症候群には3つのタイプのERSとブルガダ症候群に分類されている。

　左室前壁側に見られるタイプⅠではVFは稀だが、下壁/広範囲で見られるタイプⅠ/ⅡではVFを発症すると報告した。現在まだ完全にコンセンサスが得られているという事ではない。

　　　　ERSの心電図所見と遺伝子(日本で関連施設ERS50人の解析)

　VFを発症する方はPRとQRSが有意に長く、何らかの伝導障害を有している事を示している。

　Naチャネル異常が何例か見つかるが、特発性心室細動でブルガダ症候群では無い。

　この2つもオーバーラップしている可能性はある。

　R367H、A226D、L846Rの3つの変異が見つかった。

　2009年にハイサゲルがERSではKATPチャネルKir6.1(KCNJ8)に変異がある事を報告した。

　KCNJ8は心臓にはあまり発現しておらず、まだその機序は不明である。

　　　　KATPチャネル

　通常は閉じているが、心筋虚血などになると開いて膜の過分極をおこして作用する。

　KATPチャネルにはアイソフォームが存在し、心臓にはKir6.1(KCNJ11)が多く発現している。

 KCNJ8は血管の平滑筋に多く存在する。

　これをノックアウトすると異型狭心症を発症することが報告されている。

　幾つかの報告では、やはり下壁・後壁にJ波を有する症例でVFが多かったことが示されている。

　Tikkanenが2011年に波形で、J波の直後直ぐにSTが上昇するタイプは良性で、J波の後水平or下降するものは不良を報告したが、これを否定するものもあり、今後の課題である。

　　　　J波症候群のまとめ

　①J波症候群は、ブルガダ症候群・早期再分極症候群を含んだ広い疾患概念である。

　②早期再分極症候群の原因遺伝子として、KATPチャネル・L型Caチャネル・Naチャネル遺伝子が報告されている。

　③早期再分極症候群の予後規定遺伝子は、まだ確定していない。

　　　　3.進行性伝導障害(PCCD)

　簡単に言えば、家族性の伝導障害である。

　症例)80歳女性：刺激伝導系に著明な石灰化が見られた。

　昔から、Lenegre-Lev病として知られ、刺激伝導系が石灰化によって障害されている疾患である。

　　　　PCCDの定義

　①His-Purkinje系の伝導障害である。

　②器質的心疾患を認めない。

　③失神や突然死を発症する。

　④加齢によってフェノタイプが明確となる。

　⑤一部は常染色体優性遺伝で、Naチャネルαサブユニットや非選択的カチオンチャンネル異常が報告されている。

　⑥ペースメーカーを装着するメジャーな原因となっているが、疫学を含め詳細は不明。

　　　　PCCDの診断基準(Japanese PCCDレジストリ)

　①Ⅱ度以上の房室ブロック・脚ブロックを有する。

　②突然死・ペースメーカー植込みの家族歴を有する。

　③(心筋症・心不全・心筋梗塞などの)基礎心疾患を除外する

　現在52家系(n=75)平均年齢58.2、平均追跡期間11.6年、家族23人

　結果：突然死6名(9.3%)、遅発性心不全21名(28.0%)　

　デバイス埋め込み(66.7%)：

   ペースメーカーorICD50名中突然死4名(8.0%)

             デバイス無し25名中突然死3名(21.4%)本人が拒否

　40歳超えてから頻度が増加する。

　SCN5Aヘテロノックアウトマウスでは、加齢によっての心筋の線維化が進行する。Naチャネルのノックアウトが線維に寄与する機序は不明だが、加齢に関与する他の因子が推定される事が2005年に報告された。

　Naチャネル(SCN5A)9例、LaminA/C10例、Connexin40,1例見つかった。

　SCN5Aは小児期から発現し突然死あり、Lamin遺伝子は高齢発症で突然死(心不全)あり。

　PCCDはDCMの初期症状として伝導障害を発症する。　

　9歳男児の症例(詳細略)　

　　　　若年性重症PCCD家系の遺伝子解析

　①イオンチャネルは活動電位を形成する。

　②ギャップジャンクションは細胞間伝送に関与する

　　　　ギャップジャンクション(GJA5)

　・分子量1000以下の物質が、細胞間を自由に通過できる。

　・細胞間の迅速な伝導に関与し

　・心臓にはCx40,43,45が発現している。刺激伝導系にはCx40が多く発現している。

　この家系ではCx40に遺伝子変異が見られた。

　ギャップジャンクションの穴の通過が非常に低下していると考えられる。

　作成した変異Cx40モデルでは、正常の1/10以下しか電流が流れていないことが判明した。

　　　　ラミンA/C

　・核膜の裏打ち蛋白でユニークな発現をおこす。

　・DCMの原因遺伝子の1つであるが、心臓伝導機序は不明である。症例(略)

　ラミンACキャリアは、刺激伝導障害が初発症状で経過中にDCMによる心不全を併発することが多い。

　　　　まとめ

　PCCDの臨床像と分子病態はheterogeneousである。

　①活動電位の形態異常(Naチャネル)

　②細胞間伝播異常(Connexin40)

　③拡張型心筋症の初期段階(ラミンA/C)

・PCCDの診断は単回の心電図では困難である。

・ペースメーカー植込みや突然死の家系を有する伝導障害症例は注意深い経過観察が必要と考えられる。終

personal opinion　座長の伊藤浩教授のイントロでは、日本人の年間死亡数約110万人中心臓突然死は約6万人(自殺者3万人,交通事故死6000人)と決して少なくないそうです。

この分野の進歩が望まれますね〜

ご訪問有難うございました。

動脈硬化予防疾患シンポジウム2012

　　　　平成24年5月21日 ファイザーWebシンポジウム(アパホテル倉敷駅前)

　　　　動脈硬化予防疾患ガイドライン2012改訂のポイント(途中から)

　　　　帝京大学医学部長　寺本民生先生

　LDL-C120〜139を境界域とした。　

　治療においては絶対リスクが大切である。

　リスク評価が世界的基準となった。

　米のNCEP-ATPⅢ・加のCanadian Guideline2009はフラミンガムスタディを用いて評価したもので、

　今後10年間のCHD発症リスクを、10%未満を低リスク・20%以上を高リスクとしている。

　欧州のESC/EASは、10年間のCVD死亡リスク 5%以上を高リスクとしている。

　　　　フラミンガムハートスタディの主要項目(1948年〜)

　年齢(-1~7)・総コレステロール(-3~3)・HDL-C(2~-2)・血圧(0~3)・糖尿病(0~2)・喫煙(0~2)の6項目。

　6点で10%と評価される。

　日本の1次予防には、NIPPONDATAリスクチャートが用いられる。

　絶対リスク＜0.5%は低リスク、2%以上は高リスクとし、その中間を中リスクとした。

　NIPPONDATAにはHDL-C・家族歴・耐糖能異常が含まれていないので、あればカテゴリーを1つ上げる。

　　　　低リスクの対応

　①加齢と伴にリスクが上昇する事を認識してもらう。

　②早い段階でリスクを解消する。

　③徹底した生活習慣の改善を指導する。　　　　

　健常者を1とすると、高血圧＋脂質異常症では冠動脈疾患での死亡率が、喫煙が無くてもリスクは7.4倍・喫煙があれば10.7倍となる。

　CREDO-KYOTOスタディでは糖尿病・陳旧性心筋梗塞・脳血管障害・三枝病変・PAD・血清Cr高値は、2次予防でも高リスクであることが示されている。

　OASIS研究では、急性心筋梗塞患者では喫煙は2.27倍予後を不良にする。

　2次予防では急性冠症候群・喫煙・糖尿病・CKD・非心原性脳梗塞・PAD・メタボリックシンドローム・主要危険因子の重複ではより厳重な管理をしても良いのではないかと記載した。

　2次予防ではLDL-C70がちゃんとした目標かも知れないが、実際には30~35%程度しか目標値に達していない

ことを考えれば、まず100を達成することが推奨される。

　糖尿病では網膜症の有無は、冠動脈疾患・脳梗塞発症のリスクを高める。

　心血管疾患ではタンパク尿が重要である。

　　　　家族性高コレステロール血症の新しい診断基準

　①LDL-C180以上、②腱黄色腫or皮膚結節性黄色腫、③FHor若年性冠動脈疾患の既往歴

　上記3つのうち2つを満たせば90%の確率で診断可能である。

　治療目標はLDL-C100未満、若しくは治療前の50%未満である。

　SUITAスタディではeGFR低下が心血管イベント発症を増加させることが報告されている。

　心血管疾患では総コレステロールは綺麗な相関を示すが、脳卒中では違う。　

　拡張期血圧は強い相関を示す。血圧管理が重要である。

　スパークル試験では、脳卒中2次予防でもLDL-C低下が再発予防に効果がある事が示された。

　PAD患者の3年間の心血管イベント発症は6.3%と報告されている。

　　　　Non-HDL-C

　①総アポBのサロゲートマーカーである。

　②VLDLコレステロールはレムナントと強い相関がある。

　③高TG血症/低HDL-C血症では、LDL-C値に加えてnon-HDL-C値を加えることでリスク予測力が高まる。

　TG高値(150)でnon-HDL-C高値(190)の方は、非常にリスクが高いと考えられる。

　　　　Non-HDL-C管理目標値(案)

　LDL-C管理目標値＋30mg/dl未満

　薬物療法ではアドヒアランスが重要である。

　　　　　生活習慣の改善

　①禁煙・受動喫煙の回避

　②過食を控える

　③魚類・大豆の摂取を増やし、肉の脂身・乳脂肪・卵黄の摂取を控える。

　④野菜・果物・未精製穀類・海藻の摂取を増やす。

　⑤減塩

　⑥アルコール摂取を控える。

　⑦有酸素運動を1日30分以上行う。以上

personal opinion　動脈硬化性疾患予防ガイドラインは2007年に作成されました。高コレステロール血症の診断率が低下しているそうです。これから健診が始まる時期です。5年前,10年前に言われた“まだ大丈夫ですよ”は昔の話ですよ。あなたはその分老化している事を自覚しましょう。

昔京都のアパホテルに泊まったことがありますが、アパホテル倉敷駅前は初めてでした。分かりにくいな〜

ご訪問有難うございました。

 

 

バルサルタン発売10周年

　　　　平成24年5月16日 Meet the Expert(岡山グランヴィアホテル)

　　　　RAS阻害薬の新展開〜ARBのエビデンスとその臨床応用〜

　　　　福岡大学筑紫病院循環器内科教授　浦田先生(S55年 福岡大卒)

　J-HOME研究では、8割の方が血圧管理が出来ていないことが示されている。

　運動療法で収縮期が約4、拡張期が約2下がるが、外来で指導して行ってくれる方は1〜2/10である。

　アメリカに移住したアフリカ系黒人の高血圧発症は33%であるが、アフリカでは8%である。

　生活習慣の都会化で塩分・脂肪摂取が増加し血圧が上昇するが、現在は都会人の方が運動しているので、田舎で普段運動不足のうえ中洲で飲んで〆に屋台でラーメンを汁までしっかり飲んでしまう方には、十分な薬物治療が必要である。

　レニンは1896年にティーゲルシュタット氏が発見(予告)した。　

　レニンの発見から114年の研究の歴史のなかで、アルダクトンA,ACE-I,ARB,DRIの4つしか商品化されていないのが現実である。

　私はヒト心臓からキマーゼを抽出し製剤化しようとしている。

　但し、ARBはACE-Iとの比較試験で1回も勝ったことが無い上に、併用で返って悪いという報告がボロボロ出てきた。善玉と呼ばれるAT2受容体の作用が示されたことが1度も無い。　

　キマーゼ阻害薬を開発しACE-I,ARBとの併用を考えていたら、ノバルティスさんがダイレクトレニン阻害薬(DRI)を開発してきた。海外で行われたARB＋DRIが糖尿病や腎障害の方では逆に悪かったデータは、容量が多すぎる。日本で行っている我々のデータでは良い結果が得られている。

　私の見解は、AT2受容体は悪玉で、心臓,血管ではそうではないと確信している。

　　　　各ＡＲＢに差があるか？

　①臨床で降圧効果はほとんど無い。

　　　　臨床研究での評価

　①明らかなエビデンスは糖尿病性腎症に使用された場合：第一選択が良い。

　　殆どが蛋白尿の減少・腎機能改善　ＡＲＢ間の差も小

　②心疾患では心不全でのエビデンスが多いが、全体としては弱い。しかもＡＲＢ間の差が大。

　　サブ解析で拡大解釈されている？

　③ハイリスク高血圧ではバルサルタンに多くエビデンスが存在する(薬剤間差が大)。

　④脳卒中・高齢者高血圧にはまだエビデンスが少ない。

　⑤糖尿病発症予防はサブ解析での話で、1次エンドポイントで糖尿病新規発症を抑制したというデータはほとんど無い。

　降圧効果には差は無いので、臓器別の効果を考慮して薬物を選択しましょう。

　　　　組織のレニン・アンジオテンシン系

　古典的RA系は、肝臓でできたアンジオテンシノーゲンに腎臓でできたレニンが作用し10個のアミノ酸からなるアンジテンシンⅠが出来る。それがACE-IによってアンジオテンシンⅡに変換される。

　私が発見したキマーゼは血中には無い。組織レベルでアンジテンシノーゲンはどこの臓器でも作られている。

　レニンはどこの臓でも作られてはいない。

　血中のレニンはプロレニン受容体,レニン受容体,に結合して血中から組織に取り込まれる。

　組織内にレニン活性は存在し、組織でアンジオテンシンⅠが生成される。

　組織ではACE・キマーゼ・カテプシンGがアンジオテンシンⅠをⅡに変換する。

　血中のアンジオテンシン濃度より組織のアンジオテンシン濃度がはるかに高い(10~20倍)。

　通常用量でのACE-I/ARBでは血中のレベルは抑制出来るが、組織のレベルを抑える事は出来ない。

　食塩摂取はレニン・アンジオテンシン系を抑制すると習ったが間違っていた。

　ARB他剤で降圧不十分例(>140)をバルサルタン160mgに切り替えての2年間の観察を行った。

　収縮期血圧-20,拡張期血圧を-10低下させた。2年間でba-PWVを有意に低下させた。

　ARBは高容量で長期使用がより効果が期待される。

　組織のアンジテンシンレベルは高いことを覚えて帰ってほしい。　

　　　　食塩と組織レニン・アンジオテンシン系

　日本人の食塩摂取量は10.7gで、男性は女性より2g多い。

　この2gの差が寿命の差となっていると私は考えている。

　目標6gとすると男性で+6g、女性で+4gとなる。

　WHOのメタ解析では、食塩摂取量が+5gで脳卒中リスクが+23%,心血管イベントが+17%上昇するとされる。

　　　　食塩の過剰で血圧が上昇する理由

　①循環血液量が増加する。

　②(頭の中も含めて)交感神経(イライラ神経)が活性化する。

　③動脈硬化が進行し、収縮期血圧が上昇する。

　④血圧上昇ホルモンが増加する。

　⑤夜間血圧が上昇し、1日の平均血圧が上昇する。

　　　　食塩は皮下に溜まる

　食塩は体内ではNa+とCl-というイオンの形で存在する。

　皮下はマイナスにチャージしており、ここに引っ付く。

　そこにマクロファージがやってきて炎症を起こす。塩=酸化ストレス=炎症である。

 

　　　　INTERSALT研究では

　日本人のように1日11g塩分を摂取していると、年間に収縮期血圧が0.6,拡張期血圧が0.4上昇する。

　塩分摂取11~12gで、50年後の血圧は30~35mmHg上昇する。

　6gで+15mmHg、3gで+8mmHgの上昇となる。

　高塩分摂取者でRAS抑制薬が効きにくいのは、塩分でRAS系が抑制されていると教えられてきた。

　正常ラットに生理食塩水を持続静注を行うと、腎臓組織内のアンジオテンシンⅡは用量依存的に増加し、尿細管・間質の炎症反応を惹起した。

　食塩負荷は血中のレニン・アンジオテンシン系を抑制するが、組織のレニン・アンジオテンシン系を逆に賦活させるというデータは今までにも報告されている。

　高食塩負荷のマウスでは、カプトリル(ACE-I)は血圧上昇を抑制しなかったが、キマーゼ抑制薬は血圧上昇を抑制した。

　心臓のアンジオテンシン濃度はコントロールの3倍にも増加していた。

　ネズミのモデルでは、食塩負荷でキマーゼが活性化し血圧が上昇する。そしてキマーゼ阻害薬は血圧上昇を抑制した。

　組織のアンジテンシン濃度は血中より高い。塩分摂取によりマクロファージがACEやカテプシンGを供給するために、さらにアンジテンシン活性は上昇している。従って通常用量のACE-I・ARBでは効果は期待出来ない。

　高食塩・高血圧・中性脂肪高値・耐糖能異常・高尿酸血症の方では、白血球中(単球を含めたリンパ球系)のアンジテンシン産生酵素が上昇している事を証明している。

　　　　食塩摂取量の判定　

　①24時間尿中食塩排泄量(g/日)=24時間Na排泄量(mEq/日)×0.085

　　　平均9.4gで大便排泄が1~1.5gで概ね11g程度摂取しているという事になる。

　②血漿レニン活性を測定する。15g程度塩分を摂取する方で、0.5ng/ml以下になっている。

　　　血清レニンの低下は同時に組織レニン活性の上昇が存在することを覚えておいて下さい。

　今一番正確なのは河野エムイー研究所の減塩モニターである。

　　　　塩抜きの方法

　①減塩する。減塩で正常血圧に達するのには4か月かかる。

　②減量する。

　③軽強度運動療法を継続する。

　④利尿薬を併用する。(サイアザイド、アルドステロン受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬)

　　　　運動療法の降圧機序

　①交感神経が抑制される。心拍出量が低下し血管収縮が低下する。

　②食塩を腎臓から排泄させる。

　③血液の流れがサラサラになる。

　④肥満の解消になる。

　⑤糖代謝が改善する。

　⑥HDL-Cが上昇する。

　　　　運動療法のその他の効能

　⑦体力・筋力がついて日常生活が楽になる。

　⑧中性脂肪が低下する。

　⑨降圧薬の数や量を増やさずに済む。

　⑩喫煙率が低下する。

　⑪精神的満足度の向上(ストレスが低下する)

　⑫(がん死を含めた)死亡率が低下する。

　⑬認知症になりにくくなる。

　コディオが発売になる前にバルサルタンと利尿薬の併用(1か月)で収縮期-16,拡張期-8という良い結果を得た。そして頻脈を来さなかった。

　塩抜きは、組織の炎症をとりARBの効きを良くする。

　ARBと利尿薬は総死亡のハザード比を低下させるメタ解析もある。

　ロサルタンとアテノロールで行われたLIFE試験では利尿薬が72%も使用されていた。

　ペナンドプリルを用いたPROGRESS試験では、ナトリックスが使用されていない方では有意差は見られなかった。

　コディオはCCBのようにスパッと血圧が低下する。

　保険さえ通れば、コディオとエックスフォージを併用することでARB高容量＋3剤併用が可能になる。

　バルサルタンは160mgでも用量は少ないと考えるが、頑張って塩抜きをしましょう。　　　以上

personal opinion　ゴハンには塩分は含まれません。従って、1日米だけを食べていれば塩分は０です。食事の塩分は副食に使用される醤油や塩などの調味料です。明日からオカズを半分にすれば塩分は半分になり、1/3にすれば塩分も1/3になります。朝の味噌汁を薄味にするのなら初めから味噌汁などメニューに出さないことです。トマトジュースにしましょう。6枚切りの食パンには、0.8gの塩分が含まれます。フリカケ1袋は塩分0.3gです。1つ1つの食材に含まれる塩分量を良く把握して減塩を達成しましょう。でもコディオを飲んだ方が早くて人生が楽しいかもしれませんね。........ご訪問有難うございました。

高尿酸血症を学ぶ

　　　　平成24年5月15日第373回倉敷医師会学術講演会(倉敷国際ホテル)

　　　　尿酸と血管内皮機能

　　　　広島大学原爆放射線医科学研究所教授　東 幸仁先生(S63年 広島大卒)　　　

　尿酸合成には、de novo合成経路とサルベージ経路がある。

　イノシン一リン酸などのプリン体から、ヒポキサンチン,キサンチンを経て尿酸が生成される過程では、キサンチンオキシダーゼが律速段階に関係している。

　　　　尿酸を学ぶ

　①尿酸は、尿酸と尿酸塩の形で存在する。その環境、特にpHによって規定されている。

　②生理的条件下の体液のpHでは、両方の形で存在する。

　③pHが5.75の時両方が等濃度で存在し、それ以下では尿酸が、それ以上では尿酸塩の存在率が上昇する。

　④血清中の尿酸塩の溶解度は、37℃で7.0mg/dlである。これを超えると析出して組織に沈着する。

　⑤尿酸と尿酸塩の水への溶解度は、1：17と圧倒的に尿酸塩の溶解度が高い。

　⑥健常者の尿中のpH下では主に尿酸の形で存在している。

　⑦尿が酸性化(5.75以下)すると、尿酸自体が結晶化(尿管尿酸結石)する。

　⑧尿がアルカリ化すると、pH7.0で150~200mg/dlもの尿酸が溶解できるようになるので、尿をアルカリ化することは尿管結石の予防になる。

　ヒトを含む霊長類では尿酸を分解する酵素を有していないので、尿酸は最終産物として体内に存在する。

　尿酸は体内に1200mg存在し、腎から1日500mg排泄される。

　　　　高尿酸血症

　日本人の高尿酸血症者は、成人の約15~20%(約600万人)。

　男性で15~20%、女性で3~5%(閉経前では1%程度)

　50~60歳代にピークがある。

　痛風は、1960年代以前には非常に稀と言われた。

　日本の痛風患者は50~60万人で高尿酸血症の1/10。

　近年、高尿酸血症者の増加に伴って増加。痛風は30~40歳代にピークがある。

　血清尿酸値が7.0mg/dl以上を高尿酸血症といい、関節液中に尿酸塩が同定出来れば痛風と診断する。

　　　　高尿酸血症の分類

　①過剰産生型(10%)：尿酸産生量＞0.51mg/Kg/hrで尿酸クリアランス6.2ml/min以上

　　プリン体の過剰摂取、激しい運動・炎症性疾患・白血病などでもプリン体が増加する。

　②排泄低下型(60%)：尿酸産生量＜0.48で尿酸クリアランス6.2未満

　　遺伝・肥満・腎不全など

　③混合型(30%)：尿酸産生量＞0.51で尿酸クリアランス6.2未満

　　　　高尿酸血症の治療指針

　7.0以上で痛風発作が有れば薬物治療

　8.0以上で高血圧・脂質異常症・糖尿病・虚血性心疾患・CKDなどあれば治療しましょう。

　何もなくても9.0を超えたら治療しましょう。

　　　　高尿酸血症治療薬の作用機序

　尿酸産生抑制薬(アロプリノールやフェブキソスタット)はキサンチンオキシダーゼ阻害薬。

　尿酸排泄促進薬(プロベネシドやベンズブロマロン)は、腎での再吸収抑制薬である。

　　　　2つのキサンチンオキシダーゼ阻害薬

　フェブキソスタット(フェブリク)は非プリン体でアロプリノールはプリン体である。

　フェブキソスタットは腎と肝から排泄される。アロプリノールは腎のみから排泄される。

　アロプリノールは稀ではあるが、スティーブンス・ジョンソンや中毒性表皮壊死融解症などの重症皮膚合併症の報告が多い薬物の上位に挙げられている。

　フェブキソスタットは、アロプリノールに対して尿酸値を低下させるだけでなく活性酸素も有意に抑制する。

　キサンチンオキシダーゼは活性酸素を生成する酵素でもあるが、この2剤ではその効果は全く違うと推測される。

　　　　高尿酸血症を動脈硬化

　高尿酸血症と心血管イベント・脳卒中・認知症とのエビデンスが存在しない。

　可能性は高いことが推測はされるが、冠血管疾患の危険因子にも含まれない。

　①尿酸は善玉か?悪玉か?がまだ不明である。

　②キサンチンオキシダーゼは悪者に間違いない。

　高血圧者は腎での尿酸再吸収が増加し排泄低下方の高尿酸血症を来しやすい。

　血清尿酸値は高血圧との合併率が高い。

　高血圧治療では、血圧低下以上に血清尿酸値を低下させた方が心血管イベントを減らすといった報告もされている。

　日本人血清尿酸値は6.5を超えると心血管死が増加し、脳卒中は直線的相関が示されている。

　AMI後では、肺水腫と尿酸値の程度が生命予後に関連する。

　慢性心不全でも尿酸値は生命予後に関連する。

　高容量アロプリノールは慢性安定狭心症患者の運動機能を改善した。

　キサンチンオキシダーゼ阻害薬のプレイオトロピック効果の始まりと考えられる。

　血清尿酸値はCKD発症の予測因子となる。

　血清尿酸値を低下させると腎機能改善効果が見られる。

　尿酸生成抑制薬は腎障害の進展抑制効果が見られる。

　アロプリノール投与は心血管イベントを低下させるデータもあるが、残念ながらnが少ない。

　メタボリックシンドロームも産生亢進を排泄低下の両面から高尿酸血症に関連する。

　　　　血管内皮は最大の内分泌器官である

　重量1kgでやや肥大した肝臓とほぼ同等、総面積はテニスコート6面分、総延長は地球2.5周に相当する。

　NO・プロスタサクリン・ヒスタミン・アドレノメデュリン・過分極因子などの血管拡張因子を産生し、エンドセリン・活性酸素・PGH2・アンジオテンシンⅡなどの収縮因子を産生する。

　内分泌の先生からは、脂肪細胞の方が最大の内分泌器官であるとお叱りを受けるが、あくまで循環器医としての最大である。

　　　　正常血管内皮の機能

　①血管透過性の制御：NOが出て浮腫を形成する。

　②血栓形成及び凝固線溶系の調節

　③接着因子の発現

　④細胞外マトリックスの産生

　⑤リポ蛋白リパーゼの結合

　⑥血管壁細胞の遊走や増殖嚢の制御：血管のリモデリングに関与する。

　⑦血管トーヌスの調節：血圧に関係する。

　血管内皮障害は動脈硬化の第一段階であるが、リバーシブルでもある。

　プラークが破綻する前に介入する必要がある。

　活性酸素はNOの機能を障害する。

　内皮機能障害は心血管イベントの独立した危険因子と考えられるが、今後エビデンスの構築が重要である。

　　　　高尿酸血症と動脈硬化

　尿酸値上昇はPWVを上昇させる。アセチルコリンの反応性を低下させる。

　　　　FMD-Japan

　FMDは血管径に関与する。同じ力が加わると小さな血管がより広がるので細い血管ほど拡張率が高くなる。

　血管径はリモデリングを反映する。

　FMDは年齢で低下する。非常にバラツキは大きいが、マスで見ると相関が見られる。

　5000例くらい集積すると、冠危険因子と呼ばれるものは全て有意差が見られてくる。

　尿酸値でも非常に弱いが男女ともに相関が見られた。多変量解析では出てこなかった。

　高尿酸血症は内皮機能を低下させる。

　メタボリックシンドロームでも尿酸値が7.0を超えると血管内皮機能が低下する。

　キサンチンオキシダーゼ活性が上昇していると考えられ、また高尿酸血症はNADPHオキシダーゼやシクロオキシゲナーゼなどの活性酸素を産生させる酵素も刺激する。

　活性酸素はNOを不活化し、炎症を惹起させることで血管内皮機能障害を起こしていると考えられる。

　　　　まとめ

　尿酸は動脈硬化(心血管合併症)の介入ポイントです。

　尿酸は循環器医に残されたテーマの1つです。

　新たな高尿酸血症治療薬に非常に期待をしています。　　　　以上

personal opinion　キサンチンオキシダーゼ阻害薬でも活性酸素を低下させる力は別物のようです。実際の臨床ではCRPを見たら良いのでしょうか。フェブリク錠は1日10mgから開始し漸増で使用しましょう。

 ご訪問有難うございました。