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神経芽細胞腫は小児がんの中では脳腫瘍とともに白血病についで多く発生し、腹部悪性固形腫瘍のなかでは最も数が多い腫瘍です。年齢、病期(どれくらい転移しているか)、発生部位によって治療、予後が異なりますが、最近では、基礎研究も積み重ねられ飛躍的な治療成績の向上がみられます。

神経芽細胞腫の発生頻度は10000~13000人に1人の割合と推定されています。
つい最近まで生後6か月時のマススクリーニングがおこなわれ、約8000人に1人の割合で神経芽細胞腫が発見され、発生数そのものが増加していました。しかし、マススクリーニングで発見された症例の中には自然に治癒してしまうものもあります(特に1歳未満で発見された症例には自然治癒の可能性があります。)このような症例に手術や化学療法などの治療をするのは当然不要です。よって、マススクリーニングのあり方については現在さまざまな議論があります。例えば、大阪市以外の大阪府では1歳6か月時に現在もマススクリーニングを施行しています。1歳6か月時のマススクリーニングで発見された症例に関しては、基本的に手術を施行することになります。(おそらく今後は全国でも1歳6か月時にマススクリーニングを施行する方向になると思われます)また、マススクリーニングによって発見されない症例もあります。

症状・検査
腹部の腫瘤(かたまり)で発見されることや、顔面蒼白、貧血、食欲不振、眼球突出、歩行障害、下肢痛で発見されることもあります。診断は血液検査(NSEという腫瘍マーカーが上がっていることが多い)や、尿検査(VMA,HVAという腫瘍マーカーが上がっていることが多い)をし、手術で腫瘍を摘出、または生検(一部だけを摘出する)をすることによって決定します。

予後と治療
予後は病期や年齢、組織型によって異なります。一般に年齢が高いと予後は不良です。また腫瘍細胞にN-mycという遺伝子異常が多いと予後が悪いと言われています。病気の予後は病期によっても異なります。病期について簡単に言うと、病期1、2は手術で腫瘍が完全に摘出できる症例。病期3は転移はないが、手術で完全に摘出できない症例。病期4は転移がある症例です。病期が進んでいる(病期3、4)と予後は不良です。小児血液腫瘍医の出番は主に病期3、4です。

病期3であれば、まず診断のために腫瘍を生検し、診断確定後、化学療法を施行します。化学療法で腫瘍を小さくしてから、手術や場合によっては放射線治療も考慮します。
病期4でもまず診断のために生検し、診断確定後、化学療法を施行します。しかし病期3と同程度の化学療法では高率に再発するため、病期4に関しては4~5回の強力な化学療法を施行した後、当科ではアルケラン、テスパミンという抗がん剤を大量に使用する「大量化学療法」を施行します。その後、手術で小さくなった腫瘍を摘出します。場合によっては、放射線治療を併用することもあります。このように当科では、病期3,4の治療に関して、小児血液腫瘍医、小児外科医、放射線治療医が協力して治療にあたっており、一般的に予後不良といわれる病期4の治癒率も改善しています。

血液検査結果の見かた

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ここでは、阪大病院でお渡ししている検査結果に表示される書式にしたがって記述しています。他院での結果では、白血球数、赤血球数、血小板数の桁の表示が異なっている場合もありますのでご注意ください。

貧血の目安:ヘモグロビン値
血液の病気では、貧血の目安としてヘモグロビン値がよく使われます。ヘモグロビンは赤血球に含まれるたんぱく質で血色素ともいい、体中に酸素を運んでいます。ヘモグロビンは血液1dL(デシリットル)あたりの蛋白量(g)で表されます。
乳幼児期や思春期では生理的に鉄が不足し貧血気味になるので、正常値は若干低目です。

赤血球輸血をする目安は、ヘモグロビン値が7~8g/dL ですが、化学療法のタイミングや全身状態(倦怠感や出血症状の有無)によっても変わってきます。

*網状赤血球数
網状赤血球というのは作られたばかりの若い赤血球で、その数は赤血球造血の良い指標となります。網状赤血球数は、赤血球数に網状赤血球の割合(通常、パーミリ(‰)で表示されます)をかけて計算します。つまり、網状赤血球数 = RBC x Ret (‰)÷1000 です。例えば、RBC 200万で網状赤血球 15‰ の場合は、網状赤血球数は、200,000,000 x 15 ÷ 1000 = 3,000,000(3万)となります。この検査は、主に赤血球の造血状態をみるためのもので、再生不良性貧血のお子さんの重症度を判断したり、経過をみるために使われます。(詳しくは、再生不良性貧血の項をご覧ください) また、造血幹細胞移植後の赤血球造血の回復をみるためにも使われます。

感染のリスクの目安:好中球数
細菌・真菌の感染症の危険性は、好中球数が良い指標となります。好中球数は血液1μL(マイクロリットル=立方ミリメートル)あたりの数で示されます。好中球の算定には、通常、機械法によるデータではなく、目視法(顕微鏡で除いて数える方法)のデータを用います。

好中球には桿状核球(St)と 分葉核球(Seq)の2種類があり、桿状核球 と 分葉核球 の割合が%で示されています。よって、好中球数は白血球数に桿状核球 と 分葉核球 を足した数字をかけて100で割ります。 例えば、白血球数 1,000/μL で桿状核球 5%、分葉核球 15% の場合は、1000 x (5+15) ÷100 = 200/μL となります。

この好中球数が500/μL以下であれば、細菌・真菌感染症にかかる危険性が高くなり、とくに、200/μL以下の場合はさらに高くなります。単球やリンパ球も感染症に対して大事ですが、このことについては別項で述べます。

出血のリスクの目安:血小板数
血小板は、傷口からの出血を最初にふたをして止血する働きをもっています。血小板数が1~2万/μL以下になると、出血がとまらなくなったり、皮下の出血(点状出血、紫斑)が出やすくなります。

血小板輸血の目安は、血小板数が1~2万/μL以下ですが、上記の出血症状がみられる場合や手術をおこなう際には、高めの値を維持するように血小板輸血をおこないます。

骨髄抑制からの回復のパターン
化学療法後の骨髄抑制からの回復に伴って、白血球分画(白血球の中身)は特徴的なパターンを示すことがしばしばみられます。通常、強い骨髄抑制があるときはリンパ球がほぼ100%を占めますが、骨髄抑制から回復するにしたがって、まず単球が増えてきます。つづいて、好中球が増加してきます。多くの場合、血小板数や赤血球数(ヘモグロビン)の回復は、通常好中球の回復よりもやや遅れて回復します。

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若年性骨髄単球性白血病(JMML)は、約100万人に1人に発症し、小児血液がんの約2.5%を占めるまれな病気です。白血病という名前がついてはいますが、厳密には骨髄異形成症候群(myelodysplastic syndrome; MDS)という疾患群に分類され、白血病の前段階ともいえる状態です。乳児期に発症することが多く、3分の1の患者さんは1歳までに発症します。また、男の子に多く、男女比は約2:1です。また、JMML患者の1割で神経線維腫症1型(neurofibromatosis type1; NF-1)という遺伝性疾患を合併することが知られています。JMMLに合併することのある病気として、他にヌーナン症候群という先天性疾患があります。ヌーナン症候群では発達障害や心疾患が認められますが、JMML患者の約2%がヌーナン症候群を合併しているといわれています。

病因
血液細胞には、細菌やウイルスなどの感染の時に活躍する白血球、体中の組織に酸素を運ぶ赤血球、出血時に血を固めて止血する血小板など様々な細胞がありますが、これらの細胞は、骨髄中にある造血幹細胞という細胞から分化して、骨髄中で成熟したあと血液中に出てきます。JMMLではこの血液細胞の大元となる造血幹細胞に異常が生じています。この結果、血液中に未成熟だったり十分に機能できない白血球(好中球)や、異常な赤血球・血小板が出現することになります。白血球にも好中球やリンパ球などいくつか種類がありますが、その中で単球とよばれる細胞の割合が多くなること、子供に発症することから若年性骨髄単球性白血病という名前がついています。造血幹細胞がいろいろな血液細胞に分化・増殖して成熟していく過程で、コロニー刺激因子(CSF:colony stimulating factor)とよばれる物質がそれを助けていますが、JMMLではCSFのうち顆粒球・マクロファージ・コロニー刺激因子(GM-CSF)とよばれるものに対して造血幹細胞が過剰に反応することがわかっています。GM-CSFは幹細胞が好中球や単球に分化増殖していくのを促進する働きを持っており、その結果単球や未熟な好中球が増加すると考えられます。一方、異常な赤血球や血小板は血液中に出てくる前に骨髄の中で多くが壊されてしまうため、貧血や、血小板減少による出血傾向が生じてきます。血液中の白血球の数は正常より増加することが多いですが、十分に機能しないため、感染をくりかえすことになります。

症状
肝臓と脾臓が著しく大きくなるのが特徴です。肝臓や脾臓は胎児期から乳児期にかけて、造血器官としても働いています。その一方で異常な血液細胞を捕まえる働きも持っています。JMMLでは作られた血液細胞が十分に機能しないため、どんどん作り出そうとするとともに、肝臓や脾臓に捕捉されるため、肝脾腫が生じてくると考えられます。この他、先述したように発熱・感染・貧血・出血傾向があることが多く、リンパ節腫脹・皮疹などを認めることもあります。

診断
JMMLという病気の概念自体がここ10年ほどで確立されてきたものであり、1996年にヨーロッパのグループによって診断基準が作成され、2005年に診断基準が改訂されました。脾腫、血液中の単球の増加、血液中および骨髄の芽球とよばれる幼若な白血球の割合が20%未満であること(芽球が多いと急性白血病の基準を満たしてしまいます)に加えて、遺伝子検査でNF1やヌーナン症候群で認められるような遺伝子変異や、7番染色体に数が少ないとか欠損があるといった異常が証明されること、または慢性骨髄性白血病に認められるBCR/ABLという異常遺伝子がなくて、血液中の幼若白血球の増多や、先述したGM-CSFへの高感受性、白血球数の増加、ヘモグロビンFの増加などの項目が診断の基準としてあげられています(表を参照してください)。ヘモグロビンは赤血球の中に存在する蛋白質で、酸素の運び屋としての役割を担っていますが、胎児期と成人では少しタイプが違い、胎児期にはヘモグロビンFが大部分を占め、出生後だんだん成人型のヘモグロビンAの割合が増加してきます。JMMLでは年齢のわりにヘモグロビンFの割合が高くなることが多いのが特徴のひとつです。しかしながら、診断基準をもってしてもJMMLは、EBウイルスやサイトメガロウイルスなどの肝脾腫を来たす感染症との鑑別が難しく、慎重な判断が必要です。

治療
JMMLの根本的治療としては、今のところ造血幹細胞移植しかありません。JMMLでは造血幹細胞の異常が病気の原因であるため、白血球は悪者の細胞ばかりになってしまいます。このため、化学療法で悪い細胞をやっつけるだけでは根本的な治療にならず、治療が終わればまた悪い細胞がふえてきてしまいます。このため、造血幹細胞移植をおこなって、異常な造血幹細胞を根絶やしにし、空になった骨髄に新たに正常な造血幹細胞を移植する必要があります。治療をおこなわなかった場合には、病気が進行してほとんどの患者さんが死亡しますが、造血幹細胞移植をおこなうことによって6割以上の患者さんの命を救うことが出来ます。

病気の勢いが強い場合には、造血幹細胞移植前に肝臓や脾臓にたくさんある悪い細胞をできるだけ減らしておくために、6-メルカプトプリン(6-MP)や、シタラビン(Ara-C)といった薬剤を使って病気の勢いをコントロールします。6-MPやAra-Cは細胞内でのDNA合成を阻害して細胞が増えるのを抑える薬で、6-MPは内服薬、Ara-Cは点滴で投与する薬です。以前は造血幹細胞移植の前に脾臓を摘出して、悪い細胞を減らすという治療もされていましたが、手術に伴うリスクの問題もあり、脾臓を摘出していてもいなくても予後に影響を与えないということも分かってきたため、現在はあまりおこなわれていません。
造血幹細胞移植では、HLAという白血球の型が患者さんと一致している骨髄提供者(骨髄ドナー)からの移植がおこなわれます。JMMLの造血幹細胞移植では、移植前に悪い細胞をやっつけて骨髄を空っぽにするために、移植日の10日ほど前から抗がん剤を投与しますが、決定された薬剤はなく、ブスルファン(BU)、フルダラビン(Flu)、メルファラン(L-PAM)などの薬剤が用いられることが多いようです。造血幹細胞移植についての詳細は、他項を参照してください。

幹細胞移植以外にもGM-CSFが作用するのを妨げるような薬についての研究が進められていますが、まだ実用化には至っておらす、今後の研究が期待されます。
大量化学療法とは通常の化学療法で用いる抗がん剤の量に比べ、かなり大量の抗がん剤を投与する治療法のことです。この場合、高度の骨髄抑制 (白血球、赤血球、血小板が長期間にわたり減少する) が起こるので、あらかじめ採取・保存しておいた自家骨髄もしくは自家末梢血幹細胞を輸注(注射)し、血球の回復をサポートします。組織型の合った他人の骨髄、さい帯血などを使う場合もありますが、ほとんどの場合自分の造血幹細胞を用いるので、大量化学療法はしばしば自家移植、自家造血幹細胞救援大量化学療法とも呼ばれます。

大量化学療法導入の背景 (なぜ必要なのか)
● 小児がんの治療成績は向上したとはいえ、一部の転移性腫瘍など、なお難治性の腫瘍が存在します。このような場合、現在の手術、化学療法、放射線治療ではこれ以上の治療成績の向上は困難のため大量化学療法が用いられることがあります。
● 脳腫瘍で予防的全脳全脊髄照射を要する場合、低年齢(3歳未満)では放射線による晩期障害が問題となるので、これを回避するため大量化学療法が代替治療として採用されることがあります。

どのような抗がん剤を使えばよいのか
● 投与量と抗腫瘍効果が対数関数的に相関するもの→アルキル化剤 (シクロホスファミド、ブスルファン、チオテパ、メルファランなど) [逆に投与量を増やしてもあまり効果が出ない薬剤も存在します→メソトレキセート、シスプラチンなど]
● 通常の化学療法では用いない抗がん剤→一般にがん細胞は何度も同じ抗がん剤にさらされていると抵抗性を獲得して抗がん剤が効きにくくなる性質を持っていることが知られています(耐性)。従って通常の化学療法を4、5コース行った後に大量化学療法を行う場合は、それまでの化学療法で使ったことのない、がん細胞にとって初めて出会う抗がん剤を用いることが理想です。
● 投与量を増やしたとき、その毒性も強まりますが、血液毒性以外の副作用が許容範囲内であるもの (血液毒性は幹細胞輸注でサポートできるが、出血性膀胱炎、肝臓や腎臓に対する毒性、聴覚障害などの非血液毒性は回復できないことがあります)

問題点
● 抗がん剤の量が多いので、粘膜障害や肝、腎、中枢神経などに対する急性毒性が強く出る可能性があります。
● 急性毒性のほか、将来不妊、成長障害などの後遺症 (晩期障害)が発生する可能性があります
● 二次がん (もとの腫瘍とは別個の新たな悪性腫瘍) が発生する可能性があります。

当科での大量化学療法の試み
当科では小児難治性腫瘍に対してチオテパとメルファランを用いた大量化学療法をおこなっています。その対象疾患は、通常の化学療法や手術、放射線治療だけでは完治が難しい転移性の腫瘍や再発腫瘍で、具体的には神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、肝芽腫、脳腫瘍などです。また3歳未満の脳腫瘍のお子さんに対しては放射線の代替治療としても行っています。用いる抗がん剤は用量効果の大きなアルキル化剤であるチオテパとメルファランであり、これらは単独でも神経芽細胞腫や横紋筋肉腫などの小児の代表的な固形腫瘍に対して有効性が示されているものです。また中枢神経への移行もよく脳腫瘍に対する効果も期待できます。これらの薬剤をできるだけ大量に且つ安全に投与するために、総量チオテパ800mg/m2、メルファラン280mg/m2を1週間の間隔をあけて2回に分けて投与する方法を考案しました(Double-conditioning regimen)。1993年からこの方法の大量化学療法を80人以上の患者さんにおこなっています。
以上のように、大量化学療法は通常の化学療法に比べ非常に大量の抗がん剤を用いることができるため、難治性の腫瘍に対しても効果が期待できる半面、急性毒性、晩期障害などの副作用もあるため適応を慎重に考える必要があります。
阪大病院小児科では、 倫理委員会の承認を受けた以下の臨床試験をおこなっています。


日本白血病研究会(JACLS

1. 多施設共同臨床第II/III相試験「ALL-02プロトコール」への参加による小児急性リンパ性白血病に対する安全性の高い有効な治療法の確立

2. 深在性真菌症が疑われるfebrile neutropenia 小児におけるミカファンギンの薬物体内動態の検討


日本小児白血病リンパ腫研究グループ(JPLSG

3. 小児リンパ芽球型リンパ腫stage III/IVに対する 多施設共同後期第II相臨床試験実施計画書

4. 小児成熟B細胞性腫瘍に対する 多施設共同後期第II相臨床試験実施計画書

5. B-NHL03付随研究 進行期小児成熟B細胞性腫瘍に対する 顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)の一次的予防投与の 有用性に関する無作為割付比較試験

6. 小児リンパ芽球型リンパ腫stage I/IIに対する 多施設共同後期第II相臨床試験実施計画書

7. 国際的多施設共同臨床第III相試験「ALCL99 プロトコール」への参加による小児Anaplastic Large Cell Lymphomaに対する治療法の確立

8. 多施設共同臨床試験「乳児急性リンパ性白血病に対する早期同種造血幹細胞移植療法の有効性に関する後期第II相試験 :MLL03」への参加による、通常寛解導入療法終了後4ヶ月以内の同種造血幹細胞移植のMLL遺伝子再構成陽性乳児急性リンパ性白血病に対する有効性評価

9. 小児フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ ALL)に対するimatinib mesylate 第II相臨床試験

10. 小児急性前骨髄球性白血病(APL)に対する多施設共同後期第II相臨床試験


日本小児脳腫瘍コンソーシアム(JPBTC)

11. 小児髄芽腫/PNETに対する多剤併用化学療法と減量放射線療法の第II相試験

12. 乳幼児髄芽腫/PNETに対する多剤併用化学療法と減量放射線療法の第II相試験


日本横紋筋肉腫研究グループ(JRSG)

13. 横紋筋肉腫低リスクA群患者に対する短期間VAC1.2療法の有効性および安全性の評価

14. 横紋筋肉腫低リスクB群患者に対するVAC2.2/VA療法の有効性および安全性の評価
小児進行性・転移性横紋筋肉腫に対するDose-intensityを強化した寛解導入化学療法と自家造血幹細胞救援療法を併用したThiotepa-melphalan大量化学療法の有効性と安全性の評価


日本ユーイング肉腫研究グループ(JESS)

15. 限局性ユーイング肉腫ファミリー腫瘍に対する集学的治療法の第II相臨床試験


大阪大学医学部附属病院小児科

16. 非血縁者間臍帯血移植における至適GVHD予防法に関する無作為割付試験

17. 非血縁者からの末梢血幹細胞移植

18. 非血縁者間骨髄移植におけるHLA1抗原不一致移植の実施

19. WT1ペプチドを用いた小児がんに対する免疫療法の第I/II相臨床試験(詳しくはこちら

20. 小児難治性固形腫瘍に対する同種造血幹細胞移植の安全性・有効性に関する第I/II相臨床試験(詳しくはこちら

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