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「転ぶな、風邪ひくな、義理を欠け」(長寿の心得...岸信介) /「食う、寝る、出す、風呂」(在宅生活4つの柱)

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http://polaris.hoshi.ac.jp/hitec/symp99/fujiwara.html より Orz〜
「トログリタゾンとその関違化合物の血管に対する作用 藤原俊彦(三共株式会社、第一生物研究所)

チアゾリジンジオン骨格を有するトログリタゾンとその関連化合物はインスリン抵抗性を改善する抗糖尿病薬である。近年、インスリン抵抗性は糖尿病のみならず高血圧、血中脂質代謝異常、血液凝固系の亢進、内臓肥満等の動脈硬化を引き起こす病態の原因となっていると考えられている。このような、症侯群は合わせて当初、シンドロームX、インスリン抵抗性症侯群と呼ばれていたが、最近ではこれらの病態は最終的には動脈硬化などの心血管障害に至る病態であるのでCardiovascular dysmetabolic syndrome(心血管代謝異常症侯群)(*いわゆる「生活習慣病」と同意語かも?)とも呼ばれている。・・・
このような血液中の代謝異常を是正するような血管に対する間接作用に加えて、最近トログリタゾンなどのインスリン抵抗性改善剤は血管に直接作用することが明らかになりつつあり、血管に対する直接作用を介して抗動脈硬化的に作用すると考えられている。この血管に対する直接作用は大きく分けてperoxisome proliferator-activated receptor (PPAR)のγサブタイプを介する作用とPPARγを介さない作用に分類される。PPARγは核内の転写調節因子の一つで脂質、糖代謝、細胞の分化等の遺伝子の発現を調節する因子である。 最近、トログリタゾンなどのインスリン抵抗性改善剤はこのPPARγを活性化し、抗糖尿病作用を発揮すると考えられている。PPARγはインスリンの標的組織の一つである脂肪組織に発現が多く見られるが、最近では血管平滑筋、内皮細胞にも発現が認められ、トログリタゾンなどのPPARγ活性化剤は血管のPPARγに抗動脈硬化的に作用すると考えられている。血管平滑筋におけるトログリタゾンなどのPPARγ活性化剤の抗動脈硬化作用としては、血管平滑筋の増殖、遊走の抑制が報告されている。トログリタゾンなどのPPARγ活性化剤はbasic FGF, PDGF, インスリン、アンジオテンシンイIIなどにより引き起こされる血管平滑筋の増殖、遊走を抑制するという。また、遊走の抑制に関しては血管平滑筋が血管の中膜から内膜へ移行する際、細胞マトリックス構造を破壊する際必要なmatrix metalloproteinase-9 (MMP-9)の血管平滑筋での産生をトログリタゾンなどのPPARγ活性化剤が抑制するというデータが報告されている。また、内皮細胞に対するトログリタゾンなどのPPARγ活性化剤の作用としては昇圧物質として知られているエンドセリン、及び生理的な血液凝固系の阻害因子であるPlasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1)の産生阻害、及び血管新生抑制作用が報告されている。・・・」

最近、降圧剤のARB(アンジオテンシン� 受容体ブロッカー)の中でもテルミサルタン(商品名:ミカルディス)に同様の作用があり、それを介して NO 活性が高まり、動脈硬化が退縮するといわれているようです♪

http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/esc2008/200809/507723.html より Orz〜
「血管壁におけるCD4陽性リンパ球の遊走は、動脈硬化進行の重要なプロセスである。CD4陽性リンパ球はRANTESやSDF-1などのケモカインの刺激を受けるとTh1細胞に分化し、INFγやTNFαなどの前炎症性サイトカインを分泌する。これらのサイトカインは、内皮細胞、マクロファージ、血管平滑筋などを活性化し、血管壁の炎症反応を亢進させて、動脈硬化を進行させる。
一方、テルミサルタンはAT1受容体遮断作用に加えて、PPARγ活性化作用を有することが報告されている。最近では、CD4陽性リンパ球にはAT1受容体だけでなくPPARγが発現しており、チアゾリジン系薬剤によるPPARγの活性化によって、T細胞の活性化が抑制されることが示されている。・・・ 活性化されたヒトCD4陽性リンパ球にテルミサルタンを添加すると、IFNγやTNFαの発現量は濃度依存性に抑制された。また、テルミサルタンはIFNγやTNFαの発現をmRNAレベルで抑制することが示された。この系にエプロサルタンをAT1受容体遮断作用を発揮する濃度(100μmol/L)で添加してもIFNγの発現は抑制されなかったことから、テルミサルタンによる前炎症性サイトカインの発現抑制はAT1受容体遮断作用とは独立して、PPARγ活性化作用を介したものであることが示唆された。
さらに、内皮細胞を、活性化されたCD4陽性リンパ球の培養上澄み液を添加し培養したところ、内皮細胞表面のMHC II発現量が亢進したが、テルミサルタンを添加してCD4陽性リンパ球を培養した場合には、内皮細胞のMHC II発現量は亢進しなかった。このことから、テルミサルタンはCD4陽性Tリンパ球が産生する液性因子による作用を抑制することが示唆された。以上の検討から、ヒトCD4陽性細胞においてテルミサルタンは、AT1受容体遮断作用とは独立して、PPARγ活性化作用を介してTh1型サイトカインの発現を抑制することが示された。これらの知見は、テルミサルタンが動脈硬化の発症・進展における炎症性プロセスを調整し、動脈硬化病変の形成に影響を及ぼすことを示唆するものである。(山岸倫也=メディカルライター)」

画像:核内レセプターとその関連因子による転写調節機構

http://www.sci.himeji-tech.ac.jp/life/molbio/NAIYOU05.htm より Orz〜
「核内ホルモン受容体スーパーファミリー(核内レセプター)は、リガンド依存性転写活性化因子群であり、その分子の多くは脂質をリガンドとしています。それらは多様な生物過程に関与していますが、特に脂質代謝やエネルギー代謝の調節は重要な機能と考えられています。
核内レセプターの一つPPAR (ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体) は、クロフィブラートなどの抗高脂血症薬におけるペルオキシソーム増殖作用の標的遺伝子として発見された因子であり、主に肝臓における脂質代謝、糖質代謝に重要な役割を担っています。これはPPARのα型といわれます。PPARはα、γ、およびδの3種類のサブタイプが知られており、PPARγは脂肪細胞の分化誘導の鍵因子として機能しています。」

画像:PPAR(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体)-αの例(青色のA鎖がPPARα)
www2d.biglobe.ne.jp/ ~chem_env/pdb/BioTopics.html より Orz〜

画像:www.nfri.affrc.go.jp/ research/press/001101.html より Orz〜
「ゴマに含まれるセサミンの血清中性脂肪・コレステロール低下の機序を解明
平成12年11月 1日 食品総合研究所

脂質代謝異常は肥満、糖尿病・脳血管障害、心臓疾患など生活習慣病を引き起こす大きな原因となることから、食品成分により脂質代謝を改善することはこれら疾病の予防・治療の観点から重要である。ゴマ種子にはリグナン(図1)と総称される化合物がかなりの量含まれている。この中で、セサミンには抗酸化作用、抗ガン作用、アルコール代謝の促進、血清脂質濃度低下作用などの様々な生理作用があることが知られてきた。・・・
酵素の遺伝子発現および転写因子の動態の解析から、セサミンは脂肪酸酸化系酵素の遺伝子発現を調節する転写因子、ペルオキシゾーム誘導剤活性化受容体(PPAR)の活性化因子として働き脂肪酸酸化活性を上昇させること、また脂肪酸合成系酵素の遺伝子発現を調節する転写因子、ステロール調節エレメント結合蛋白質 1(SREBP 1)の遺伝子発現低下と活性化抑制を通して脂肪酸合成を抑制することが明らかとなった(図4)。このような代謝変化がセサミンの血清脂質濃度低下作用の原因となっていると思われる。」

炎症にもかかわるPPARγを活性化する薬をチョイスすべきだと考えてる ^^v

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