こんにちは、ゲストさん
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解答
・わたしの…
x<=y<=z
3x^2<=17
x=1,2
・x=1
y+z+yz=17
y(1+z)+(z+1)=18
(y+1)(z+1)=2*9=3*6
y=1,z=8
y=2,z=5
・x=2
2(y+z)+yz=17
y(z+1)+2(z+1)=19
(y+2)(z+1)=19・・・解なし…
(x,y,z)=(1,1,8), (1,2,5) の入れ替わったもの ^^ |
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解答
・わたしの…
(1), (2) はよくわからず…
(3)
nが素数だと満たさない…
3・・・2...例外
2^2・・・3
2*3・・・5
2^3・・・3,5,7
2^2*3・・・5,7,11
2*3^2・・・5,7,11,13,17
2*3*5・・・7,11,13,17,19,23,29
これ以上は(1),(2)から合成数が現れる ^^
2^3*3が抜けてる…
理解不十分だわ…^^; |
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関節リウマチに限らないのですが、薬の内服中にその効きが低下することがあり，csDMARDsでは、いままでエスケープ現象と言われています。むかしは，その理由がよくわからず、抗生剤じゃないけど耐性になってくるんだろうと漠然と思っていましたが、その機序の一つがP糖タンパク質って代物の存在がありましたのねぇ ^^
画像：https://ds-pharma.jp/gakujutsu/contents/calgre/q3.html より 引用 Orz〜
［監修：東京大学大学院薬学系研究科教授 澤田 康文 先生］
https://ja.wikipedia.org/wiki/薬物相互作用 より Orz〜
「薬物相互作用（Drug Interaction）は、血中に複数種類の薬物が存在することにより、薬物の作用に対して影響を与えることである。薬物相互作用により薬物の作用が増強する場合や減弱化する場合、新たな副作用が生じる場合がある。薬物相互作用は一般に薬物動態学的相互作用と薬力学的相互作用に分類される。また、食品なども薬物の作用に影響を及ぼすこと(合食禁:がっしょくきん)があり、これらも薬物相互作用の一種である。
https://ja.wikipedia.org/wiki/合食禁 より Orz〜
「薬剤との合食禁
一般的には「食べ合わせ」という呼称よりも「飲み合わせ」という呼称が用いられる。特定の薬剤と食品中の成分が体内で相互作用を起こし、薬効または副作用が極端に強まったり、減衰したりする。
薬物の体内動態は吸収、分布、代謝、排泄の段階から成ると考えられている。薬物動態学的相互作用 (英:Pharmacokinetic Drug Interaction) とはこれらの過程に影響を及ぼし作用部位における薬物濃度の変化を生じさせる形式の相互作用である。
吸収過程吸収とは血中に薬物が取り込まれる過程を指しており、小腸を始め、胃や大腸、皮膚、目、鼻等において生じる。
◎中等度の腎障害（クレアチニンクリアランス30-50mL/min）のある患者
◎70歳以上の患者 ◎消化管出血の既往を有する患者 ◎P-糖蛋白阻害剤（経口剤）を併用している患者 プラザキサは、P−糖蛋白の基質であることから、P−糖蛋白阻害薬の併用で血中濃度が上昇することがあります。イトラコナゾールは禁忌となっています。ワソラン等を併用する時も併用開始から3日間は、2時間以上前にプラザキサを服用するように指導します。」
MDR1（multidrug resistance protein 1、P糖蛋白質）
P糖蛋白質は小腸粘膜の上皮細胞の細胞膜等に存在する輸送担体。P糖蛋白質は血液脳関門(BBB)、肝臓、腎臓にも存在している。 P糖蛋白質は基質となる一部の薬物の上皮細胞透過を制限している。 脳のP糖蛋白質 脳毛細血管内皮細胞に存在。 薬物の脳への移行を制限している。 阻害されると、脳内の薬物濃度が上昇する可能性がある。 したがって、血中濃度が上昇すれば重大な副作用をおこす可能性がある薬剤を投与するときは、添付文書のチェック、投薬を受ける人の身体的状況（腎機能ほか）がちぇっくされるべきである。
小腸のP糖蛋白質 薬物を消化管腔側に排出し、薬物の吸収を制限している。制限なく吸収すれば、沢山吸収するということになる。 阻害されると薬物の吸収が増大し、薬物の血中濃度が上昇する可能性がある。 例）ジゴシン（ジゴキシン）+ クラリス（クラリスロマイシン） クラリスロマイシンにより、Ｐ糖蛋白質を介したジゴキシンの排泄が抑制され、ジゴキシンの血中濃度が上昇する。マクロライドのクラリスがP蛋白を阻害する。基質であるジゴキシンが吸収が上がり血中濃度も上昇する。 薬剤はおおよそ、腎臓か肝臓で排出しているので、ジゴキシンが体内から排出されにくくなる。結果として血中濃度が上昇する。 肝臓のP糖蛋白質 薬物を胆汁中に排出している。 阻害されると薬物の胆汁中への排出が減少し、薬物の血中濃度が上昇する可能性がある。 阻害されれば、排出されにくくなる。 腎臓のP糖蛋白質 薬物を尿細管腔側に排出している。排出しにくくなったら、下記の結果となる。 阻害されると薬物の尿細管への排出が減少し、薬物の血中濃度が上昇する可能性がある。 P糖蛋白質の基質となる薬剤 （末梢） アレグラ（フェキソフェナジン） ジゴシン（ジゴキシン） ラニラピッド（メチルジゴキシン） コルヒチン リポバス（シンバスタチン） リピトール（アトルバスタチン） ジャヌビア/グラクティブ（シタグリプチン） エクア（ビルダグリプチン） ラジレス（アリスキレンフマル酸塩） （中枢） エバステル（エバスチン） ジルテック（セチリジン塩酸塩） アレロック（オロパタジン塩酸塩） タリオン（ベポタスチンベシル酸塩） アゼプチン（アゼラスチン塩酸塩） クラリチン（ロラタジン） アレグラ（フェキソフェナジン） プリンペラン（メトクロプラミド） ナウゼリン（ドンペリドン） ジゴシン（ジゴキシン） ロペミン（ロペラミド塩酸塩） リスパダール（リスペリドン） アーチスト（カルベジロール） アセタノール（アセブトロール） セレクトール（セリプロロール塩酸塩） インデラル（プロプラノロール塩酸塩） 他 P糖蛋白質を阻害する薬剤 マクロライド系（クラリス他） リピトール（アトルバスタチン） サンディミュン/ネオーラル（シクロスポリン） プログラフ（タクロリムス） ジプレキサ（オランザピン） ルーラン（ペロスピロン塩酸塩） リスパダール（リスペリドン） ワソラン（ベラパミル塩酸塩） ヘルベッサー（ジルチアゼム塩酸塩） キニジン硫酸塩水和物 アンカロン（アミオダロン塩酸塩） ノービア（リトナビル） ビラセプト（ネルフィナビル） インイラーゼ（サキナビル） SSRI（ジェイゾロフト（セルトラリン）＝パキシル（パロキセチン）＞デプロメール・ルボックス（フルボキサミンマレイン酸塩）） など ラクロリスム シクロスポリン ネルフィナビル P糖蛋白質を誘導する薬剤・・・これらを服用しちゃうと...他の薬の効き目が低下してしまいます!! 有名なのは，抗結核剤のリファンピシンを併用するとステロイドの効き目がダダ下がってしまう!!
あと、ドクダミ茶飲んでる方の血圧が上がって来てたけど...ドクダミ茶の成分はP糖タンパク質を誘導するのやも知れん…^^
リファンピシン カルバマゼピン セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品等 」 *薬剤耐性の予防にクラリスの少量投与ってのはどうなんでっしゃろねぇ？
呼吸器系では十分なる知識の蓄積があるはずだし…
ま、そもそも、マクロライド系はシクロポリンと親戚だったはずだし…
で、あと、ふつうの細胞(免疫系も含めた)にもP糖タンパクってあるや否や？
調べる限り不明…but…がん細胞に誘導されるのであれば、たいていの細胞にも同様のメカニズムは働いていると思えるのですけどね…?
画像：https://ja.wikipedia.org/wiki/P糖タンパク質 より Orz〜
P-gpは細胞膜上にあり、抗がん剤の細胞外排出などに寄与する。
「1976年に、多剤耐性関与たんぱく質としてがん細胞から分離された。その後、消化管上皮細胞の管腔側膜に局在することが確認され、血液脳関門、血液精巣関門、血液胎盤関門にも存在したことから、生体異物への暴露への防御機能を担う重要なたんぱく質との認識がなされるようになった。」
「P糖タンパク質（P-glycoprotein, P-gp, Pgp）は、ABC輸送体の１つである。細胞膜上に存在し、細胞にとって悪い化合物を細胞外へ排泄する。P糖タンパク質は悪いものを体外へ出そうとするため、生体の解毒機構にかかわるタンパク質だといえる。
P糖タンパク質はATPの加水分解エネルギーを利用して能動輸送を行う。つまり、P糖タンパク質は、エネルギーを利用する、ポンプATPaseである。P糖タンパク質の「P」は、Permeability（透過性）から付けられた。P糖タンパク質が薬剤の透過性を変化させるためである。
P糖タンパク質は次のようにも呼ばれる。
・ABCB1（ATP-binding Cassette Sub-family B Member 1）
・MDR1（Multiple drug resistance 1）
P糖タンパク質は、次のようにいろんな場所に発現する。
P糖タンパク質の役割は毒性物質を排泄することであるため、それから連想すれば発現場所は予想できる。
基質P糖タンパク質の基質は、比較的脂溶性の高いカチオン性物質である。しかし、その基質認識性は広い。P糖タンパク質によって排出される薬は次のようなものがある。
シクロスポリン、ニフェジピンンなどはP糖タンパク質によって小腸の管腔側に排出されやすい。
*so…P糖タンパクの基質であるかどうかも、よく言われるバイオアベイラビリティに関係するんでしょうよね ^^
P糖タンパク質の誘導P糖タンパク質は、薬物によって誘導されるストレスタンパク質でもある。次のような薬によって誘導を受ける。
*アスピリン飲んだらP糖タンパク質が誘導される→体内に入る毒物が減る!!
ってことあるね ^^
健康を守るABCタンパク質
「ABC蛋白質ファミリーの発見
抗がん剤の発達によって、急性白血病、悪性リンパ腫などは治癒可能な病気となった。しかし、残念ながら多くの固形がんは抗がん剤に対して感受性が低い。また抗がん剤が治療当初は有効であっても、再発後に効かなくなってしまうことがしばしばある。しかも困ったことに、再発時には投与した抗がん剤に対してだけでなく治療には用いられていない作用機構や構造が異なる抗がん剤も効かなくなってしまうのである。これらの現象はがんの自然耐性あるいは獲得多剤耐性と呼ばれ、がんによる死亡の大半に関係している。MDR1遺伝子は、がん細胞の多剤耐性のメカニズムを解明し、克服する方法を見つけようとする研究の過程で発見された。 25年前ごろ、植田は日本で開発された抗がん剤であるマイトマイシンCおよびブレオマイシンのDNAに対する作用機構を研究していた。ちょうどその頃、米国国立がん研究所のPastan博士が「がんの多剤耐性に関与する遺伝子を単離する」プロジェクトのために研究者を探していることを知り、幸運にもそれに参加する機会を得た。Pastan博士の研究室では、多剤耐性を示すヒトがん細胞の樹立に成功し(2)、抗がん剤耐性度が増すにつれて染色体の一部が増幅していることが発見されていた(3)。植田は、多剤耐性を示す細胞で共通して増幅している染色体領域を手がかりに、多剤耐性がん細胞で過剰発現している遺伝子の全長cDNAの単離することに成功した(4, 5)。そして、その遺伝子を、多剤耐性multidrug resistanceにちなんでMDR1と名づけた。 塩基配列からMDR1遺伝子産物のアミノ酸配列を予想した結果、バクテリアがATP加水分解に依存してアミノ酸や糖などの栄養物を取り込むトランスポーターと似ていることが判明した。つまり、ATP加水分解に依存して低分子化合物を輸送する新しいタイプのトランスポーターファミリーがヒトにも存在することが明らかになったのである。多くの生物のゲノムの全塩基配列が決定され、地球上の多くの生物が50-100種類のABC蛋白質遺伝子を染色体上にもっていることが明らかになった。ABC蛋白質ファミリーは、生物界全体の遺伝子ファミリーとしては最も大きなもののひとつである。 ・・・
薬の体内動態
生物は環境や食物中に含まれるさまざまな構造の脂溶性物質にさらされている。問題は、それら脂溶性物質の多くが動物にとって有害であるということである。それらの脂溶性化合物が体内に入らないようにするには、微生物のように高分子の脂溶性物質が透過しにくい細胞壁をもつか、それぞれの脂溶性化合物を高親和性で結合する排出ポンプを数多く用意するかの選択肢しかないだろう。しかし、多細胞動物は消化管を細胞壁で覆うわけにはいかない。また、何千、何万という数の脂溶性化合物を考えれば２番目の選択肢も不可能である。そこで哺乳類がとった戦略がMDR1であったと考えられる。さまざまな構造の脂溶性化合物がμMオーダー以上の濃度で膜を通過しようとする時、消化管上皮細胞の管腔側膜に存在するMDR1がそれらを結合し排出するのである。低い濃度の場合は、P450酵素などその他の解毒機構などに任せればよい。そのかわりに高濃度の化合物に関しては驚異的と言えるほどさまざまの構造を認識し、基質として排出する(21)。 MDR1は消化管上皮細胞の管腔側膜に発現しており、食物中に含まれる低分子脂溶性化合物が小腸上皮細胞を透過して体内に入ろうとするとき、膜中でそれらを結合しATP加水分解に依存して管腔中へと排出する（図3）。それによって食物中のさまざまな構造の有害な脂溶性化合物が体内に吸収されるのを防いでいる。肝臓および腎臓では、胆汁中、尿中へ排出することによって脂溶性有害物を体外へと排泄している。また、脳や精巣の毛細血管にも発現しており、大切な組織である脳や精巣中に有害物が浸入することを防いでいる。 免疫系では、体外から浸入するありとあらゆる異物に対して、高親和性で結合する無限と言えるほどの数の抗体を遺伝子の再編成や変異を利用して産生して対応している。それに対して、MDR1は１種類の蛋白質が分子量300から2000程度までの無数の脂溶性化合物を結合し排出するのである。非常にユニークな蛋白質と言えるだろう。 一言で言うと、私たちが口から飲んだ薬が体に吸収されるかどうかは、小腸のMDR1によって排出されるかどうかで決まっている。また、血中にどの程度の時間とどまって効力を発揮するかは、肝臓などでの代謝だけでなく、その薬がMDR1によって肝臓や腎臓から排出されるかどうかによって決る。「グレープフルーツジュースで薬を飲んではいけない」とよく言われるのは、グレープフルーツジュースに含まれる成分が、小腸細胞の薬剤代謝酵素を阻害すると同時に、MDR1による排出活性を抑制するためである。そのために想定以上の薬剤が小腸から吸収され、薬剤の血中濃度が異常に上昇してしまうのである。同様に、2種類以上の薬を同時に飲むのに注意が必要なのは、片方の薬がMDR1を抑制すると、もう一方の薬の吸収が増加してしまい、それによって副作用が生じる可能性があるだ。それを、薬物相互作用という。 MDR1以外にも、MRP1(ABCC1)やABCG2も様々な薬剤の吸収、分布、代謝、排泄に関与している。MDR1が脂溶性生体異物そのものを基質として輸送するするのに対して、MRP1(ABCC1)とMRP2(ABCC2)によって排出される薬剤は、肝臓における解毒作用（酵素によるグルタチオンやグルクロン酸付加）を受け、水溶性が増した後に体外へ排出される。近年、ABC蛋白質の遺伝子多型が想像以上に高頻度であり、薬物の体内動態の個人差の原因となることが示唆され始めている。」 「チトクロム P450(CYP) は薬物の代謝に関与する代表的な酵素ですが、なかでも CYP3A4 は現在臨床で使用されている医薬品の 50 ％以上の代謝に関与している分子種であり、薬物治療の最適化を考える上で最も重要な代謝酵素であることが知られています。 CYP3A4 は薬物代謝の中心臓器である肝臓に最も多く存在していますが、小腸にも豊富に発現していることが知られており、特に経口投与した薬物の初回通過における代謝に重要な役割を果たしています。 また、小腸には P- 糖タンパク質 (P-gp) と呼ばれる薬物排出トランスポーターも同時に発現していることが知られています。 この P-gp は吸収途中の薬物を細胞外に汲み出す働きがあるため吸収の際のバリアーとして機能していますが、不思議なことに CYP3A4 の基質になる薬物の多くがこの P-gp の基質にもなることが分かっています。 したがって、こうした薬物が小腸を通過する際には代謝と排出を同時に受けてしまうため、バイオアベイラビリティーが大きく低下してしまうことになります。 また、 CYP3A4 と P-gp は肝臓にも同様に発現しており、両者の基質となる薬物は肝臓でも代謝や胆汁への排泄を受けることになります。
このように CYP3A4 と P-gp には、臓器分布性（小腸と肝臓に存在）と基質特異性が非常に類似しており協奏的に働きますが、これらに加えて様々な要因によってその発現や機能が大きく変動するという共通の特徴を持っています。例えば、感染・炎症などの病態で低下することや特定の薬物によって誘導されてくることなどが知られています。特に誘導現象に関しては、最近、核内レセプターを介して同じ薬物によって CYP3A4 と P-gp が同時に誘導されてくるという興味深い報告もされています。以上のように、 CYP3A4 や P-gp の発現や機能に影響を与える要因については幅広い情報を蓄積することが治療の最適化を実現するために必要不可欠となります。」
*薬物のバイオアベイラビリティに大きく関わって来るのはCYP(シップ)やP糖タンパクの基質になりやすいか否かが大きいのだと理解できましたわ ^^v
バクタやらミノマイシンは100%近いバイオアベイラビリティなんですが...これらに対しては体だが毒物とは見なさないものだからと理解できるにしても…生物が，初めて遭遇するような化合物が次から次へと創られているにも関わらず、多くの薬物に対してゲートキーパーの役割が果たせるってのは...考えたら驚異的な不思議さでんねぇ…☆ |
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北高の生徒1000人と南高の生徒1001人が、それぞれ小さい順に一列に並んでいる。この中の勝手な2人の背丈を比べていく（比べる2人の組み合わせは、それまでの比較の結果に応じて選んでよい）。このとき、11回以下の比較で、全員の中で背丈が上からも下からも1001番目の生徒を選ぶ方法を見つけてください。ただし、背の高さがちょうど等しい生徒はいないものとする。
解答
・わたしの…
1〜2001を適当に2組に分けて、大きさの順に並んでいるものから1001を見つければいい…
A:1000
B:1001
(1)Aの1000番目とBの1番目を比べる
(11) A(1000)<B(1) or (12) A(1000)>B(1)
(11) のとき、B(1)が1001
(2)(12) のとき、A(1)とB(1001)を比べる
(121)A(1)>B(1001) or (122)A(1)<B(1001)
(121)のとき、B(1001)が1001
(3)(122) のとき、A(500)とB(501)を比べる
(1221)A(500)<B(501) or (1222)A(500)>B(501)
(1221)のとき、B(501)が1001
(4)(1222)のとき、A(500)が1001
と、4回以内で見つけられそうな…?…^^;
いかにも2進法っぽい解法がありそうなんだけど…^^; ・友人から届いたもの…
*最初のウルトラ操作が肝だけど…^^;;
なるほど理屈だわ☆
but...わたしの方法のどこが間違ってるんだろ…^^;…?
・鍵コメT様からのもの Orz〜
北高の生徒をN，南高の生徒をSと表し，
2001人全員を小さい順に並べたときの順番を考えると，例えば， S(1001-n個続く)N(1000個続く)S(n個続く)なら，1001番目はNのn番目， N(1001-n個続く)S(1001個続く)N(n-1個続く)なら，1001番目はSのn番目 のように，どの生徒も全体の1001番目となる可能性があります． つまり，1001番目になり得るのは2001人全員であり， 各回の操作では2つの結果しか得られないので， 10回以内の操作では高々2^10=1024(通り)の場合しか分別はできず， 判定は不可能です． スモークマンさんの解(これは4回ではなく3回で判定しようとしています) について言えば，例えば 正しい結論がA(999)のときもB(2)のときも結果は(1221)， 正しい結論がA(2)のときもB(1000)のときも結果は(1222)です． 友人さんが示された解は，はじめに技巧的な操作をして人数を2^10にそろえ，
二進法を使いやすくしたもので，うまい解法だと思います． ただし，この操作は必須ではなく，次のような方法も考えられます． 全体の小さい順で1001番目までを「選抜メンバー」と呼ぶ．
選抜メンバーで最も背が高い生徒を選べばよい． 南高の生徒の内，選抜メンバーに入る人数をxとする． 1≦x≦1001である． 南高のk番目の生徒にとって，「選抜メンバー入り」に関するライバルは 北高の1002-k番目(ただし，南高1番目は選抜メンバー入り確定)である． よって，南高のk番目と北高の1002-k番目を比べることにより， xがある特定の整数k(ただし，1<k≦1001)以上かどうかが判断できる． (南高k番目が低ければ，彼は選抜メンバーに入り，x≧k, 南高k番目が高ければ，彼は選抜メンバーに入らず，x<k.) この操作を用いて，xのとり得る値の中央とxの大小比較を繰り返すことで，
1回の比較でxの値の候補を半数(小数点以下切り上げ)に減らすことができ， 10回以内の比較でxの値は確定する． xが定まったとき，選抜メンバーには南高からx人，北高から1001-x人が入る． x=1001のときは，この時点で選ぶ生徒は確定． それ以外のときは，南高x番目と北高1001-x番目の比較をし，高い方が結論． 以上により，11回以内で可能である． *わたしゃ…咀嚼できてましぇん…^^;;…Orz...
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より 引用 Orz〜
空間においてx-y+2z=1, 2x+y-z=-1によって与えられる平面を考える｡
この時以下の問いに答えよ。
(1)与えられた2つの平面の交線をパラメタ表示せよ。 (2)(1)で求めた交線をLとするとき、 Lとxy平面との交点を通り、Lに垂直な平面の方程式を求めよ。
解答
・わたしの…
余りスマートじゃないなぁ…^^;
(1)
交線は...
(x-y+2z-1)+k(2x+y-z+1)=0 で表せる…
また、それぞれの法線ベクトルと垂直…
(x,y,z)(1,-1,2)=x-y+2z=0
(x,y,z)(2,1,-1)=2x+y-z=0
y=-5x, z=-3x
(x+5x-6x-1)+k(2x-5x+3x+1)=-1+k=0
k=1
so…
(x-y+2z-1)+(2x+y-z+1)=3x+z=0
交線とxy平面との交点は…
z=0のときで…
x-y=1, 2x+y=-1
so…
3x=0
y=-1
(0,-1,0)を通る…
so…
x=(y+1)/(-5)=z/(-3) ですね ^^
(2)
ax+by+cz+d=0
の法線ベクトルが (1,-5,-3) なのだから…
x-5y-3z+d=0
これが、(0,-1,0)を通るので…
d=-5
so…
x-5y-3z=5
ヘッセの標準形なら…
√(1^2+5^2+3^2)=√35 なので…
x/√35+y/(-√35/5)+z/(-√35/3)=5/√35
のはずね ^^ |
