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解答
・わたしの...
^^
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2019年02月10日
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知り合いの旦那さんが多発性骨髄腫...大量抗ガン剤投与後に自家末梢血幹細胞移植を受けられたようだけど、再燃してるらしい...
ちと調べてみた...
画像：https://gansupport.jp/article/cancer/blood/mm/15080.html より 引用 Orz〜
＊アルケラン＝一般名メルファラン ＊プレドニン＝一般名プレドニゾロン ＊サレド＝一般名サリドマイド ＊ベルケイド＝一般名ボルテゾミブ ＊レブラミド＝一般名レナリドミド
2015年に2種類の新薬が登場した多発性骨髄腫の治療では自家移植も行われている（図2）。「寛解導入療法で腫瘍の量を減らし、自分の造血幹細胞を採取します。その後、大量化学療法を行い、採取した造血幹細胞を移植します。ただし、大量化学療法を行うため、一般的には65歳以下で、重篤な合併症がなく、心臓や肺の機能に異常がない人しか対象になりません」自家移植を目指す場合には、寛解導入療法として、BD療法（ベルケイド＋＊デキサメタゾン）などの併用療法が行われることが多いという。年齢や合併症などの理由で自家移植を目指せない場合は、薬による治療を続けていくことになる。「治療していく上で大切なのは、最初の治療で腫瘍の量をできるだけ減らしておくことです。それが、よい状態をなるべく長く維持するのに役立ちます。自家移植を目指せない場合、最初によく使われているのが、3剤併用のVMP療法（ベルケイド＋アルケラン＋プレドニン）です。その後、それでも進行するようになったらベルケイド、サレド、レブラミドを含む併用療法を行うのが、日本で行われているこれまでの標準的な治療法です」
このように確立していた多発性骨髄腫の治療だが、2015年3月に＊ポマリスト、7月に＊ファリーダックという新しい薬が承認され、多発性骨髄腫の治療は新しい時代を迎えることになった。またこの2種類以外にも、＊carfilzomib（カーフィルゾミブ）、＊ixazomib（イクサゾミブ）の臨床試験が進み、承認が近いとも言われている。さらに、現在（2015年12月時点）は再発難治の多発性骨髄腫にしか使えないレブラミドが、初発の段階で使えるようになる可能性もある。新しい治療薬はどのような薬で、それによって多発性骨髄腫の治療はどのように変わっていくのだろうか。
＊デキサメタゾン＝副腎皮質ホルモン製剤（デカドロンなど） ＊ポマリスト＝一般名ポマリドミド ＊ファリーダック＝一般名パノビノスタット ＊carfilzomib（カーフィルゾミブ）＝商品名Kyprolis（カイプロリス） ＊ixazomib（イクサゾミブ）＝商品名Ninlaro（ニンラロ）
サレド、レブラミドを進化させたポマリストポマリストは、サレドやレブラミドと同じように免疫調節薬に分類されている。「サレドの進化版がレブラミドで、レブラミドの進化版がポマリストと言えます。より薬効が高い薬と考えていいでしょう」この薬の効果を証明したのは、「ポマリスト＋低用量デキサメタゾン群」と「高用量デキサメタゾン群」を比較した臨床試験だった。対象となったのは、再発あるいは難治性の多発性骨髄腫である。結果は、ポマリスト併用群で全生存期間（OS）が延長するというものだった。全生存期間中央値が、「ポマリスト＋低用量デキサメタゾン群」では12.7カ月、「高用量デキサメタゾン群」では8.1カ月だったのだ。この臨床試験データが、ポマリストが承認される根拠となった。「3週投与、1週休薬を1サイクルとして繰り返すのですが、2サイクル行ったところで腫瘍が半分になっていない人でも、高用量デキサメタゾン群より生存期間を延ばす効果が認められました。また、レブラミドが効かなくなった人でも、ベルケイドもレブラミドも効かなかった人でも、効果が期待できます。他に治療手段がない患者さんにとって、期待が持てる治療法だと言えます」薬効が高いだけに、副作用には十分注意する必要がある。白血球や血小板が低下する副作用があり、必要に応じて薬の量を減らしたり、休薬したりすることも大切だという。「この薬には、〝ベルケイドとレブラミドの治療歴がある人に使用できる〟というしばりがあります。そのため、全身状態（PS）が悪い状態で使用するケースが多くなるので、副作用については十分に注意する必要があります」
ベルケイドとの併用で効果を発揮するファリーダックファリーダックは、HDAC（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害薬と呼ばれている。この薬はHDACという酵素の働きを阻害し、様々な作用をもたらすと考えられている。「多発性骨髄腫の腫瘍細胞は、モノクローナル抗体をたくさん作るなど、タンパク質の合成が盛んです。ベルケイドを使うと、異常なタンパク質がたくさんできてしまい、腫瘍細胞内に蓄積します。これは細胞にとってストレスとなるため、腫瘍細胞は溜まった異常なタンパク質を分解するシステムをもっていて、その分解にHDACという酵素が関わっているのです。ファリーダックはHDACの働きをブロックするため、細胞内に異常なタンパク質が溜まってしまい、そのストレスで腫瘍細胞が死ぬと説明されています。ベルケイドと併用することで、効果が発揮される薬なのです」臨床試験でもベルケイドとの併用で有効性が証明されている。「ファリーダック＋ベルケイド＋デキサメタゾン群」と「プラセボ＋ベルケイド＋デキサメタゾン群」を比較した試験で、ファリーダックを併用することで無増悪生存期間（PFS）が延長することがわかったのだ。」
画像：https://answers.ten-navi.com/pharmanews/7759/ より 引用 Orz〜
多発性骨髄腫 新薬ラッシュで広がる治療選択肢 2016/10/05「多発性骨髄腫は、血液細胞の1つで抗体をつくる役割を担う形質細胞ががん化して起こる疾患です。形質細胞ががん化した骨髄腫細胞が増えると正常な造血が妨げられる上、骨髄腫細胞が「Mタンパク」と呼ばれる異常な免疫グロブリンを大量に作り出すことで、貧血や免疫機能の低下、腎機能障害といったさまざまな症状を引き起こします。骨髄腫細胞が骨を破壊し、骨折を起こすこともあります。
多発性骨髄腫は中高年に多く、40歳未満ではまれな疾患です。2014年の総患者数は推定1万8000人（厚生労働省「患者調査」）、死亡数は4185人（国立がん研究センターがん情報サービス「人口動態統計によるがん死亡データ」）と希少ながんですが、患者数、死亡数ともに増加傾向にあります。国立がん研究センターによると、2016年は新たに8700人が多発性骨髄腫と診断され、4200人が亡くなると予測されています。「ポマリスト」は「サレド」や「レブラミド」と同じ免疫調整薬と呼ばれるクラスの薬剤。海外の臨床試験では、レナリドミドやボルテゾミブによる治療歴がある再発・難治性の多発性骨髄腫患者で無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）を延長しました。
「ファリーダック」は、骨髄腫細胞で異常に活性するヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を阻害する薬剤です。再発・難治性の患者を対象に行った国際共同P3試験では、「ファリーダック」とボルテゾミブ、デキサメタゾンの3剤併用療法でPFSを有意に延長。完全奏効および完全奏効に近い奏効の割合も有意に高いことも確認されました。
「ベルケイド」や「レブラミド」を中心とする治療を行っても再発するケースは少なくなく、「ポマリスト」や「ファリーダック」はこうした患者に対する新たな選択肢となります。抗体医薬も開発が進みます。
多発性骨髄腫治療薬として国内初の抗体医薬となる「エムプリシティ」（エロツズマブ、ブリストル・マイヤーズスクイブ）は、今年9月に再発・難治性の適応で承認を取得しました。順調にいけば、11月に薬価収載される見通しです。
「エムプリシティ」は骨髄腫細胞やナチュラルキラー細胞（NK細胞）の表面にあるSLAMF7に結合する抗体で、NK細胞に結合することでその免疫作用を活性化するとともに、骨髄腫細胞に結合することでNK細胞が攻撃対象として認識されやすくするという二重の作用機序を持ちます。国際共同P3試験では、レナリドミドとデキサメタゾンの併用療法に上乗せすることでPFSを有意に延長し、奏効率も有意に改善しました。
ヤンセンファーマのダラツズマブや、MSDの抗PD-1抗体「キイトルーダ」（ペムブロリズマブ）は国内でP3試験を実施中。小野薬品工業の「オプジーボ」（ニボルマブ）は、多発性骨髄腫を対象とする開発は日本では行っていないものの、欧米ではP3試験が進行しています。
多発性骨髄腫は予後の厳しいがんですが、相次ぐ新薬の登場によって治療の幅も広がり、長期の生存も可能となってきています。今後も抗体医薬を含む新たな治療薬が続々と登場する見通しで、多くの選択肢の中から最適な治療を選べる時代が、すぐそこまで迫っています。」
画像：https://www.asahi.com/articles/ASK7C675BK7CUBQU01J.html より 引用 Orz〜
画像：https://hematopaseo.jp/expert/02_suzuki_02/ より 引用 Orz〜
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(1)
2^2020+1は素数でしょうか？
(2)
2^2019+1は素数でしょうか？
(3)
2^2014+1 は素数でしょうか？
解答
・わたしの...
(1)
因数に17を持つようなので合成数なんだけど...
手計算じゃわからず... ^^;
(2)
2^2019+1
=(2^673)^3+1
は2^673+1 を因数に持つので合成数...
(3)
2^2014+1
=4*(2^503)^4+1
=(4*(2^503)^4+4*(2^503)^2+1)-(2*2^503)^2
=(2*(2^503)^2+1)^2-(2*2^503)^2
=(2*(2^503)^2+2*2^503+1)(2*(2^503)^2-2*2^503+1)
で、合成数...
・鍵コメY様から頂戴したコメントより Orz〜
ｎを奇数とすれば x^n＋1 で x＝−1 を代入すれば 0 ですので、
x^n＋1 は x＋1 で割り切れます。 従って、2^n＋1 は ｎが奇素数ｐの倍数のとき、n＝pq とすれば、 2^n＋1＝2^(pq)＋1＝(2^q)^p＋1 ですので、2^q＋1 の倍数になります。 従って、2^n＋1 が素数になるのは、ｎに２以外の素因数が含まれない場合に限られ、 ｎが２の累乗になる場合(フェルマー数)に限られます。 *そうでしたわ ^^;v
so...
上の例は全て、合成数と言えるわけでしたのね...何ともはやお粗末でした... ^^;;...
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[１]ランダムな２つの整数の公約数の平均値は？
[２]ランダムな２つの奇数が互いに素である確率は？
[３] ランダムな２つの奇数と偶数が互いに素である確率は？
解答
・わたしの...
[1]
2...2*(1/2)^2
3...3*(1/3)^2
...
so...
(1/2+1/3+...+1/n)/n^2→0
互いに素の確率は6/π^2の公約数は1なので...
6/π^2 かと思ったら...
・上記サイトより Orz〜
Σσ（ｋ）・６／π^2ｋ^2＝６／π^2（Σ１／ｋ^2）^2＝π^2／６
互いに素でなければ少なくとも２つの公約数があるはずであるのにも関わらず，平均値は２よりも小さいことになる．
*よくわからない...^^;
[2]
1/P=(1/(1-1/2^2))(1-(1-1/3^2)).../(1/(1-1/2^2))(1-(1-1/4^2))...
=π^2/6*(1-1/2^2)
=(π^2/6)(3/4)
=π^2/8
so...
P=8/π^2
[3]
so...
奇数と偶数が互いに素な確率qは...q/2+2/π^2=6/π^2
so...q=8/π^2 と奇数*奇数の場合と同じになるのねぇ ^^
((8/2)+(8/4))=6 |
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2^6754＝？ （mod 1155）
解答
・上記サイトより Orz〜
１１５５＝３・５・７・１１
フェルマーの小定理より
２^2＝１ （ｍｏｄ３）
２^4＝１ （ｍｏｄ５）
２^6＝１ （ｍｏｄ７）
２^10＝１ （ｍｏｄ１１）
したがって，
２^6754＝１ （ｍｏｄ３）
２^6754＝４ （ｍｏｄ５）・・・6754/4=1688...2, 2^2=4
２^6754＝２ （ｍｏｄ７）・・・6754/6=1125...4,2^4=2
２^6754＝５ （ｍｏｄ１１）・・・6754/10=...4,2^4=5
こうして，連立合同式
［１］ｘ＝１ （ｍｏｄ３）
［２］ｘ＝４ （ｍｏｄ５）
［３］ｘ＝２ （ｍｏｄ７）
［４］ｘ＝５ （ｍｏｄ１１）
が得られる．
［１］ｘ＝１＋３ｙ
［２］１＋３ｙ＝４ （ｍｏｄ５）→ｙ＝１ （ｍｏｄ５）
→ｙ＝１＋５ｚ→ｘ＝１＋３ｙ＝４＋１５ｚ
［３］４＋１５ｚ＝２ （ｍｏｄ７）→ｚ＝５ （ｍｏｄ７）
→ｚ＝５＋７ｔ→ｘ＝７９＋１０５ｔ
［４］７９＋１０５ｔ＝５ （ｍｏｄ１１）→ｔ＝６ （ｍｏｄ１１）
→ｔ＝６＋１１ｕ→ｘ＝７０９＋１１５５ｕ
［Ａ］２^6754＝７０９ （ｍｏｄ１１５５）
*意外と面倒ね ^^;
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