雑念 - 詳細表示 - アットランダム≒ブリコラージュ

画像：https://www.asahi.com/articles/ASLB55JBJLB5PLBJ00D.html より引用 Orz～

「ノーベル医学生理学賞の受賞が決まった京都大の本庶佑（ほんじょたすく）特別教授（７６）が５日、愛知県豊明市の藤田保健衛生大で講演した。受賞決定後、初めての講演となり、集まった同大の研究者や学生ら約２千人から、大きな拍手で迎えられた。本庶さんは研究の過程や、がん治療薬「オプジーボ」の開発までの経緯などを紹介。「２１世紀は、免疫の力でがんを抑えられるのではないか」と語った。・・・肺がんなどで保険診療になっているオプジーボと異なり、科学的根拠がない治療を「がん免疫療法」とうたい、自由診療で提供している医療機関も多い。講演後に会見した本庶さんは「（科学的に裏付けのないがん免疫療法を）お金もうけに使うのは非人道的だ。わらにもすがる思いの患者に証拠のない治療を提供するのは問題だ」と強調した。」

https://ja.wikipedia.org/wiki/本庶佑より Orz～

「本庶佑（ほんじょたすく、1942年 1月27日 - ）

2000年には文化功労者として顕彰されており、2005年には日本学士院会員に選任されている。日本学士院は、本庶の主要な業績について「リンパ球が抗体遺伝子にクラススイッチ組換えと体細胞突然変異という遺伝子改変を導入し、ウイルスや細菌などの病原体の認識と排除に最も適した抗体を作る仕組みを解明しました」と説明するとともに、

*これって...利根川進さんの業績じゃなかったかしらん？？？

画像：http://challengers.terumo.co.jp/challengers/19.html より引用 Orz～

「利根川進(1939-)日本の生物学者。分子生物学、免疫学にバックグラウンドを持つ。1987年、ノーベル生理学・医学賞を受賞。」

http://study.catal.jp/?p=2273 より引用 Orz～

「利根川進マサチューセッツ工科大学教授。抗体遺伝子において遺伝子の組み換えが起こることを発見し、無数にある病原に対抗する抗体の多様性が、どのようにして生み出されるかを解明して、1987年にノーベル医学生理学賞を単独受賞する。」・・・これとはまた微妙に異なる状況の解明なのね？

「活性化誘導シチジンデアミナーゼを発見し、そのメカニズムの全貌を明らかにしたことは国際的に高く評価されています」と讃えている。

*これよくわからないあるね ^^;

また、京都大学本庶佑の研究室メンバーであった石田靖雅らは1992年、免疫細胞の一種であるT細胞の細胞死が誘導される際、T細胞表面での発現が増強されるPD-1という分子とその遺伝子を同定・命名した（原論文） (PDF) 。その後の研究で、PD-1は抗原提示細胞などの表面にあるPD-L1という分子と結合し、T細胞による免疫反応を抑制する機能を有することが分かった（原論文）。さらに驚くべきことに多くの癌細胞が、その表面にPD-L1を発現していることが発見された。つまり癌細胞は自分の持つPD-L1をPD-1と結合させT細胞の機能を抑えることで、自身を排除しようとする免疫から逃れているという仕組みが明らかにされた。

CTLA4やPD-1によるがん免疫療法

*リンパ節内での免疫制御にはCTLA4が前線でのそれがPDL1 or PDL-2が働いているようなのね ^^

もしPD-1に対する抗体（抗PD-1抗体）を作製し、癌細胞より先にPD-1に結合させれば、癌細胞のPD-L1は抗体に邪魔されてPD-1に結合できない。すると癌に対するT細胞の免疫が抑制されず、癌細胞が免疫から逃れることができなくなる。その結果癌細胞は、T細胞の免疫反応により排除される（原論文）。その戦略に基づき、ヒト抗PD-1抗体としてニボルマブ（製品名オプジーボ）、ペンブロリズマブ（製品名キイトルーダ）といった免疫チェックポイント阻害剤が製品化された。

免疫チェックポイント阻害剤は従来の癌治療戦略とは異なる画期的な治療として臨床医学に応用されるようになった。具体的には、従来切除不能であると有効な治療がほぼなかった悪性黒色腫の治療で大きな成果を上げた。また、胃癌・肺癌などの患者数の多い癌においても、従来の治療法で効果のない患者の一部に対して、ある程度の効果が得られることが分かってきた。免疫チェックポイント阻害剤は理論上あらゆる癌に対し効果が出る可能性があり、現在も様々な癌に対する効果が検証され、治療に使われ始めている。

生体の持つ免疫機能を利用して癌を治療しようとする癌免疫療法は、これまでにも様々な方法が存在していた。しかし、大規模臨床試験などで誰の目にも納得できる有効性が確かめられたことはなく、高額であるにも関わらず効果の不確実な治療であった。免疫チェックポイント阻害剤は免疫療法の中で初めて確固たる効果が確認され、手術・化学療法・放射線治療というそれまでの癌治療法に「癌免疫療法」という新たな選択肢を設けることに成功しつつある。

本庶は、PD-1の発見だけでなく、その機能の解明、応用としての免疫チェックポイント阻害薬の開発に対し、関与を続けてきた。これらの業績が評価され、2018年ノーベル生理学・医学賞をジェームズ・P・アリソンと共同で受賞することが10月1日に発表された。」

画像：https://ja.wikipedia.org/wiki/ジェームズ・P・アリソンより引用 Orz～

「ジェームズ・P・アリソン（James Patrick Allison, 1948年 8月7日 - ）はアメリカ合衆国の免疫学者である。1969年にテキサス大学オースティン校卒業後、1973年に同大学院で生命科学の博士号を取得した。ヒトの免疫機能をめぐってT細胞やがん細胞の研究に専念し、1995年、T細胞の活動を抑える抑制性受容体のCTLA-4を発見。自身の研究チームでCTLA-4の活性化を遮断する抗体の開発に取り組み、1996年にはマウスを使った動物実験でこの抗体が腫瘍の排除に役立つことが証明され、抗体製剤の開発に成功した。2018年、本庶佑とともにノーベル生理学・医学賞受賞。」

ついにもらうべき人のお一人が受賞の栄光に輝かれましたね☆

Tregを見つけられた坂口志文氏もいずれ栄光に浴されるはずと思ってますけど...

画像：http://www.osaka-u.ac.jp/ja/news/storyz/special_issue/tsutaeru/201312_special_issue01 より引用 Orz～

「CD25で識別できるCD4 T細胞を正常なマウスから取り除くと自己免疫疾患を起こす、つまりこの細胞が免疫反応を抑制する能力を持っていることを示しました。CD25陽性CD4 T細胞はCD4 T細胞全体の10%を占めます。その後すぐにシェバックが追試をし、本当だと確かめてくれました。実はCD25に対するモノクローナル抗体を作ったのはシェバック自身だったのです。こうして決着がついたのが1995年、僕が最初に仮説を抱いた時から20年近くも経過していました。

発表から2、3年、免疫を抑制する細胞があるらしいということがアメリカでは少しずつ話題になり始めました。僕の論文を追試したり、CD25を使って新しく論文を出す人が出てきたのです。そして2000年には、「Cell」でこの細胞について詳しく紹介して欲しいと依頼され、改めて「制御性T細胞(Regulatory T cell)」と名前をつけました。これで誰もが制御性T細胞を「発見」できるようになったわけです。制御性T細胞が注目を集めつつあった2003年、CD25をしのぐ決定的な発見に成功しました。制御性T細胞の特徴を決めているとみられる、マスター遺伝子を見つけたのです。それはFoxp3という遺伝子です。未成熟なT細胞でこの遺伝子をはたらかせると、制御性T細胞と同じはたらきを持つ細胞に変わることが分かりました。これで、様々な角度から制御性T細胞の役割や性質を調べられるようになりました。

さらに制御性T細胞がヒトの疾患に関わっていることが見えてきました。Foxp3は、「IPEX症候群」という免疫疾患の原因遺伝子だったのです。この疾患は、免疫が過剰に反応して食べたもの全てにアレルギーを起こすという、つらいものです。通常は生後3年以内に亡くなってしまいます。その原因は長らく不明とされてきましたが、Foxp3の変異で正常な制御性T細胞を作れず、免疫を制御できないために起こるということが分かりました。これで一気に遺伝子から病気までが一本の糸につながったのです。制御性T細胞がヒトの疾患と深く関わっていることが明らかになり、この細胞を研究する意義も大きくなりました。多くの分野の研究者が参入し、論文が爆発的に増えていきました。2000年代の中ごろには、制御性T細胞が樹状細胞、トールライクレセプター（注3）と並ぶ免疫学の三大テーマになったのです。」

画像：http://www.immunooncology.jp/medical/visualization/05.html より引用 Orz～

「樹状細胞から腫瘍抗原の提示を受けて活性化したT細胞表面にはCTLA-4が発現し、T細胞を活性化するCD28よりも強くCD80/86に結合することで、T細胞活性化が抑制されます。免疫チェックポイント阻害薬の抗CTLA-4抗体は、CTLA-4に結合することでCD80/86との結合を阻害し、T細胞活性化を増強・持続させます。これにより、活性化した抗腫瘍T細胞が誘導されます。一方、腫瘍組織に浸潤した抗腫瘍T細胞から放出されたサイトカインは、がん細胞や腫瘍浸潤マクロファージにPD-L1を発現させ、T細胞上のPD-1と結合することで抗腫瘍T細胞活性が抑制されます。免疫チェックポイント阻害薬の抗PD-1抗体は、PD-1に結合することでPD-L1との結合を阻害し、T細胞を活性化させます。さらに、がん細胞は、CTLA-4を恒常的に発現するTregなどの免疫抑制性細胞を誘導し、CTLA-4経路を介して抗原提示樹状細胞の働きを抑制しますが、抗CTLA-4抗体はADCC※活性により腫瘍組織のTregを除去することにより、がんの免疫抑制を解除します。」

*CTLA-4(Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4)が活性化されると、普通のTリンパ球は抑制されるのだけど、Tregは活性化されるってことなのね？ so...抗CTLA-4抗体でその活性が抑制されたら、Tregが抑制されてcytotoxic T cellの抑制が取れて腫瘍免疫が上がる!!

so...RAで使われるオレンシア(アバタセプト（Abatacept）は、ヒト細胞障害性Tリンパ球抗原-4 (CTLA-4) の細胞外ドメインとヒト免疫グロブリンG定常領域から構成される融合タンパク質であり、その構造からCTLA4-IgまたはCTLA4Igとも呼ばれる。T細胞は抗原提示細胞と共刺激を起こすと活性化するが、アバタセプトは抗原提示細胞表面の CD80/CD86 に結合し、CD28 共刺激シグナルを阻害することでT細胞の活性化を抑制する。...https://ja.wikipedia.org/wiki/アバタセプトより Orz～)は、Tregを抑制することに繋がるからがん免疫にも少なくとも悪くはないわけなのね？

https://www.jstage.jst.go.jp/article/cra/27/4/27_307/_pdf より引用 Orz～

*RA患者さんでは、固形癌が一般人よりも少ないことが言われていましたが、Tregが少ないことから説明できるかもしれません...で、オレンシアは、抗原提示細胞APCの増殖を抑制することとヘルパーT細胞とのクロストークにおいてポジティブな副刺激を抑制することでそのT細胞の活性化が抑制されアネルギーになる...ただ、やっぱり、腫瘍抗原に対しても起こりそうな懸念はぬぐえないあるなぁ...???

ややこしあるね...^^;

あと、本庶佑先生に切にお願いしたいことは、ノーベル賞授賞式の時に、是非とも、今の素晴らしい薬が次々と創薬されていることとの裏腹で、その価格が高額であり、使いたくても使えない人がいらっしゃることという受益格差が出現してることの理不尽さ...薬はそれを待ってる病める人等しく受けられる権利があるはずであり、創薬の理念はそもそも病める人を救うためであったはずであるのに、実態は病人の足元を見るような価格設定になっているという利益ファースト＞患者さんファーストという初心の理念に悖る事態になってることを訴えていただけたら、少しは今の企業体質が謙虚に回復されないものかと希望しています!!

～m(_ _)m～