アットランダム≒ブリコラージュ

インフルのキャリア…?

画像：http://hosp.town.yakumo.hokkaido.jp/modules/yic_blog/index.php?page=detail&bid=33 より 引用 Orz〜

「まず、ウイルスは小ちゃい！→飛び回るのを防ぐために換気と加湿！

侵入するところは「鼻と口」とにかくココを防御しよう。→マスク！
ウイルスがくっついた手！これで口と鼻周りをさわると侵入を許すことになります。→手洗い、うがい！

侵入したウイルスは「気管や肺」で増殖します！

まず、“HA”という気管や肺の細胞にくっつけるトゲを伸ばして細胞にウィルスが吸いつきます。→ここで排出するためのうがい！と、やっつけるための免疫力を高めよう！それにはワクチン接種、睡眠、栄養、笑い？

・・・ここまでがインフルエンザうつらない予防策です。
ここからは治療です・・・出来るだけ早く！

次に、ウィルスは細胞の中に取り込まれます。RNAという自分を複製する遺伝情報の図面を、ウィルスの殻を分解しながら（脱殻といいます）細胞に放出、注入します。→脱殻させないようにする「M2阻害薬：アマンタジン」という飲み薬が効くところです。耐性ウイルスの増加で現在は使用されなくなりました。

細胞の中に注入されたウィルスのRNAは、細胞の核（遺伝子を複製する所。細胞の中心）に入りこんで細胞の核を支配し、自分の分身を作らせます。（複製といいます）→複製させないようにする「PB2阻害薬：ファビピラビル」という薬が効くところです。

*使ったことないけど…?…どうも、以下の理由で制限が架けられてるようなのね☆

http://kusuri-jouhou.com/medi/virus/favipiravir.html より 引用 Orz〜

「ファビピラビル（商品名：アビガン）の特徴

抗インフルエンザウイルス薬には他にも存在し、オセルタミビル（商品名：タミフル）などが有名です。しかし、これらの薬は「インフルエンザウイルスを細胞内に閉じ込め、外に放出されないようにする」という作用機序のために発症から48時間以内（2日以内）に投与しなければ効果がありませんでした。一方、ファビピラビル（商品名：アビガン）はインフルエンザウイルスの増殖自体を抑制する作用を有しています。そのため、薬の投与開始が遅れたとしても効果を示すことが確認されています。オセルタミビル（商品名：タミフル）などの薬が効かないインフルエンザウイルス（ノイラミニダーゼ阻害薬耐性ウイルス）や鳥インフルエンザウイルスに対しても、ファビピラビル（商品名：アビガン）は有効であることが分かっています。ただ、従来の抗インフルエンザ薬とは異なる作用機序の画期的な薬であるため、新型インフルエンザによるパンデミック時だけに使用するように制限がかけられています。

 

過去、1918年のスペインかぜなど、新型インフルエンザによって多くの死者を出した経験から、もしもの時にファビピラビル（商品名：アビガン）を取っておこうという考えたのです。なお、ファビピラビル（商品名：アビガン）は動物などを用いた非臨床試験で催奇形性（胎児に奇形をもたらす作用）が確認されており、ヒトにおいても同様に起こると考えられています。そのため、妊婦への投与は避けなければいけません。

・・・ 

ちなみに、ファビピラビル（商品名：アビガン）はエボラ出血熱の治療薬としても注目されています。これは、エボラウイルスとインフルエンザウイルスが共に一本鎖のRNAをもっており、その性質も似ているからです。実際、ファビピラビルを投与したところ、エボラ出血熱を改善させた事例が知られています。新型インフルエンザによるパンデミックやエボラ出血熱が蔓延したときの治療など、ファビピラビル（商品名：アビガン）は緊急時に人類を救う薬になる可能性があります。」

いーっぱい作られたウィルスの分身（複製）は細胞から外に出ようと、細胞の表面に移動し、盛り上がって突起となり外に出ます（出芽といいます）。

このとき、ウイルスはまだ、“HA”トゲで細胞とくっついているので、これを切断してウイルスを自由にするのが“NA”というハサミの働きをするトゲです。自由になったウィルスは、流血中を広がり、さらに次々と細胞に感染を広げていきます。
→NA（ノイラミニダーゼ）を使えなくさせ、細胞からウイルスを離れない様にすることでその後の増殖を抑えるノイラミニダーゼ阻害薬が効くところです。現在は「オセルタミビル」という飲み薬、「ザナミビル」「ラニナミビル」という吸入薬、「ペラミビル」という注射薬があります。

一個のウイルスが24時間後には約百万個！
も一回！一個のウイルスが24時間後には約百万個！
すごい増殖スピードですよね。

だからこれら（上記）の薬は、出来る限り早めに、出来る限り48時間以内に！というわけです。」

インフルエンザ発症時にキットで診断し、イナビル吸入し解熱し、症状も消えて1週間経ってるってのに，仕事仲間に染しちゃ困るから/A型のあとはB型が流行ると聞いたのでB型になってちゃ困るからと、えらいナーバスな方が自費でいいからインフルチェックを希望される方がいらっしゃったわけ…^^;

ウイルスは同時にゃふつうは感染しないと言われてる…

Aが治ってすぐにBに罹るって可能性ってのはないことは無いにしても，いまはほとんどA型(有熱タイプと無熱タイプがありますようで…)…B型が0じゃないけど…ま、出ないと思うし，出たとしても無症状にて、疲れないように暖かくしてお茶を飲んで『猫になってる』しかないですよ...と言いつつ...本人の希望に沿ってチェックしたらば…なんと...A(+)!! ^^;

まだ，いてるじゃん！！…いままで，治りかけに調べたことなかったから知らなかったけど思いの外しぶといようでっせ!!

で…「これは、イナビルという吸入薬はウイルスの増殖を抑えるだけですから，まだ鼻咽頭粘膜にゃいるってことですが悪さしてないってことで，そろそろ抗体もできて来るから，こじらせて細菌感染しないようにしましょう」とお話す。「鼻や，痰が増えて色が着いて来たら...バイキンを食べるために白血球が出て来てる(いわゆる膿)証拠だから…抗生剤がいるようになることもあります」とも…

で、思ったんだけど...キットで調べて(+)の場合，他人への感染力があるってことですよ!!

画像：http://hiraharasc.blog101.fc2.com/blog-entry-659.html より 引用 Orz〜

*ちなみに…学校とは…

学校教育法で、「学校とは、幼稚園、小学校、中学校、義務教育学校、高等学校、中等教育学校、特別支援学校、大学及び高等専門学校とする。」とされていますのね…^^

*幼児(満1歳以上就学前の者)は1日長めに設定されてましたのねぇ…^^;

so…学校伝染病によると、発症して5日過ぎて＆解熱して2日過ぎてのちに就学可能という診断書を取りに来られてる...けど...上のような方がいらっしゃるわけなので...基準を満たして登校したあとにも感染力を遺憾なく発揮されることがありうるってことあるね…^^;

ま、発症して受診される前にもすでに感染力あるわけだから...学校でのインフル蔓延を防止することは不可抗力な部分が大きいですね…so…毎年，ワクチンを打っていようがいまいが、学級閉鎖があとを絶たない状況が続いているわけね…

あと、インフルエンザをそのシーズンの最初に発症する方ってどう考えればいいんだろうといつも思うわけですが，このケースのような方が結構な数いらっしゃるなら…つまり，感染してても発症しない方の間でウイルスが粘膜で増殖し続けることができてるなら，寒さで抵抗力の下がった頃にそういうキャリアの方から感染して発症が始まる...そのウイルスの産生量は莫大で，発症前と後に本人も誰も気づかぬまま秘かに伝染し続ける…で、免疫の低かった人々の間への伝染が完了した頃インフルの猛威も終焉しちゃう…

そんな、サイクルが毎年起こってるんじゃないかって思ったわけ ^^

インフルエンザ濾胞…って知らなかった…^^;

こんなの気づいたことなかったけど…

高感度らしい☆

http://tsunepi.hatenablog.com/entry/2016/12/24/000000 より 引用 Orz〜

画像：http://idconference.cocolog-nifty.com/idconference/2012/01/influenza-folli.html より 引用 Orz〜

画像：http://pmj.bmj.com/content/early/2016/07/27/postgradmedj-2016-134271.full より 引用 Orz〜

「インフルエンザ濾胞は感染後２，３時間後には出現すると言われており診断に非常に有用。インフルエンザ迅速検査では感染後１２時間ほど立たないと陽性にならない（しかも感度６割程度）、インフルエンザ濾胞はより早期にインフル感染を捉えることが出来る。ちなみに感度は95.46%,特異度98.42%と非常に診断能に優れている。新型インフルエンザでも同等の値。検査全盛時代において大事にしたい身体所見の１つと言えるかもしれない。

（※ちなみにインフルエンザウィルス以外でもアデノウィルスやエコーウィルスでも咽頭のリンパ濾胞が出現することが知られているが、これらは濾胞の形がいびつで周囲との境界不明瞭、イクラが破けてしまったような形をしており区別可能。）」

わたしゃ，そんな目で見ることはなかったですが...気をつけて見るようにしたいと思いまっす♪ 日本の宮本先生が発見されたそうなのですねぇ☆

ここを綿棒で拭った方がインフルエンザテストの感度上がるんでしょうか知らん?…

画像：http://www.orth.or.jp/Isikai/influenza/fever.html より 引用 Orz〜

*図のようにしても意外と難しいのです…^^;

耳鼻科の先生は，鼻中隔に沿わせて上のように挿入されると...

ナースから教わり...そのようにしたら今日は全員スムースにできましたぁ♪

*鼻汁が多い人は鼻擤んでもらってそれを調べてもよさそうね ^^

*咽頭拭い液がいいらしいから…

このインフルエンザ嚢胞はターゲットにいいかも知んない…?

ま、診断キットで陰性でも…

メルクマールとして臨床的診断に寄与しそうなのよね☆

http://www.hhk.jp/gakujyutsu-kenkyu/ika/141125-070000.php より 引用 Orz〜

咽頭の視診所見でインフルエンザを診断する [診内研より476]

内科宮本医院（茨城県桜川市）　　宮本　昭彦先生講演

「医師が身体所見を取って診察するようになったのは約2400年前からといわれています。ヒポクラテスもインフルエンザに相当する疾患の記録を残しているので、ヒトとインフルエンザの関係は2400年以上ということになります。インフルエンザは、欧米では、少なくとも2009年のパンデミック以前は、アセトアミノフェンを飲んで家で寝ていなさいと、言われる病気でした。医師が、インフルエンザの患者さんの咽頭を診察するということ自体がなかったのかもしれません。Harrison内科書、Nelson小児科学、その他有名な、どの教科書にも「インフルエンザに特徴的な臨床所見はない」と記載されています。私は1989年に開業しましたが、それ以前の大学病院勤務中は、感染初期のインフルエンザを診たことはありませんでした。開業した途端に、一冬に100人近いインフルエンザ患者さんを診ることになりました。1999年にインフルエンザ迅速検査キットが登場しましたが、A型のみであり感度も低く満足できるものではありませんでした。すぐ後にA・B型同時検査キットが発売されました。2001年の流行は春まで続き、キット自体が品切れとなりました。

「麻疹のKoplik斑のように、インフルエンザに特徴的な所見はないものなのだろうか？」という強い疑問を持ち続けました。1998年、咽頭の後壁に「イクラ」のような2㎜ほどの大きさの透明感のある濾胞があることに気づき、2004年に、忘れられない「インフルエンザ濾胞の典型例」に遭遇し、世界で初めて「インフルエンザ濾胞」をデジタル画像に記録することに成功しました。研究を始めてから、比較的早期に、幸運にも「インフルエンザ濾胞」の典型例に遭遇したことが「確信」へとつながりました。」

画像：https://nurseful.jp/career/nursefulshikkanbetsu/pediatrics/section_7_00/ より 引用 Orz〜

画像：http://imagenavi.jp/search/#!/コプリック斑 より 引用 Orz〜

画像：http://women.benesse.ne.jp/healthcare/pc/katei-igaku/detail/63 より 引用 Orz〜

「食欲がなくなり、きげんが悪くなり、同時にせき、くしゃみ、鼻水、頭痛、目やに、目の結膜充血などがみられ、38℃前後の熱が出てきます。乳児では、嘔吐や下痢をすることがあります。この時期をカタル期といいます。２〜３日すると、口の中の両方の頬の内側粘膜に、１mmぐらいの針で刺したような、ケシ粒大の白い斑点が、パラパラと現れてきます。この斑点は“コプリック斑”と呼ばれ、はしかだけにみられるものです。両頬の内側粘膜は赤くなっています。歯ぐきや唇の内側にこのコプリック斑ができることもあります。カタル期の終わるころ、コプリック斑出現前後に、熱は、いったん37℃前後まで下がり気味になった後、半日から１日過ぎてから再び39℃以上に上昇します。同時に顔や胸に発疹が出てきます。発疹は、はじめ小さく鮮やかな紅色をしていますが、しだいに少し盛り上がった形（丘疹）となります。色も徐々に暗赤色になり、いくつかは隣どうしがくっついて、不規則な斑状の発疹となります。翌日には背中、腹部、腰と全身に出てきます。発疹と発疹の間に健康な皮膚が残っているのが特徴です。３〜４日で手足の先まで広がり、そのころから熱は下がり始め、回復期に入っていきます。回復期になれば徐々に食欲も出てきて、元気になっていきますが、せきや鼻水はその後数日つづきます。発疹の色は出てきた順から落ちついていってしみ（色素沈着）となり、数週間で消えていきます（図17−６）。」

*今日は…咽頭をちゃんとのぞいてみたら...何人もそれらしきイクラ所見 ^^ が見つかりましたわ☆...キットの陽性が出る前に、きっと(+)だよって確信もって最後の方は診察してましたぁ♪...この所見は優れものの気がする ^^v

エスケープ現象にP糖タンパク質阻害剤が有効かも…^^

関節リウマチに限らないのですが、薬の内服中にその効きが低下することがあり，csDMARDsでは、いままでエスケープ現象と言われています。むかしは，その理由がよくわからず、抗生剤じゃないけど耐性になってくるんだろうと漠然と思っていましたが、その機序の一つがP糖タンパク質って代物の存在がありましたのねぇ ^^

画像：https://ds-pharma.jp/gakujutsu/contents/calgre/q3.html より 引用 Orz〜

［監修：東京大学大学院薬学系研究科教授　澤田 康文 先生］

https://ja.wikipedia.org/wiki/薬物相互作用 より Orz〜

「薬物相互作用（Drug Interaction）は、血中に複数種類の薬物が存在することにより、薬物の作用に対して影響を与えることである。薬物相互作用により薬物の作用が増強する場合や減弱化する場合、新たな副作用が生じる場合がある。薬物相互作用は一般に薬物動態学的相互作用と薬力学的相互作用に分類される。また、食品なども薬物の作用に影響を及ぼすこと(合食禁:がっしょくきん)があり、これらも薬物相互作用の一種である。

https://ja.wikipedia.org/wiki/合食禁 より Orz〜

「薬剤との合食禁

一般的には「食べ合わせ」という呼称よりも「飲み合わせ」という呼称が用いられる。特定の薬剤と食品中の成分が体内で相互作用を起こし、薬効または副作用が極端に強まったり、減衰したりする。

• グレープフルーツとカルシウム拮抗剤: 薬効が強まる。急激な血圧降下が見られることもある。グレープフルーツ中のフラボノイド類と体内の酵素のCYP3A4が相互作用を起こしているという報告がある。
• アルコール飲料: インスリンや経口血糖降下薬といった糖尿病の治療薬はアルコールと合食することで激しい副作用が生じたり、重篤な低血糖を招くため禁忌とされる。またバルビツール酸系の鎮静剤や三環系抗うつ薬、抗ヒスタミン薬との合食は中枢神経の活動を過度に抑制し、意識障害や呼吸困難に陥ることがある。」

なお、単に体外で薬物同士を混合した場合にその形状が変化する現象は薬物配合変化と称され、薬物相互作用とは区別される。

薬物の体内動態は吸収、分布、代謝、排泄の段階から成ると考えられている。薬物動態学的相互作用 (英:Pharmacokinetic Drug Interaction) とはこれらの過程に影響を及ぼし作用部位における薬物濃度の変化を生じさせる形式の相互作用である。

吸収過程

吸収とは血中に薬物が取り込まれる過程を指しており、小腸を始め、胃や大腸、皮膚、目、鼻等において生じる。

小腸の酵素あるいはP-糖タンパク質を介した相互作用

小腸上皮には薬物代謝酵素シトクロムP450 (CYP) の一種であるCYP3A4が発現している。シトクロムP450には様々な種類があるが、中でもCYP3A4は基質となる薬剤が非常に多い。ある種の薬剤あるいは食物がCYP3A4の活性を変化させることで相互作用が生じることが知られており、代表的なものとしてグレープフルーツジュースが挙げられる。グレープフルーツの中にはフラノクマリン類と呼ばれる化合物が含まれており、これが小腸上皮のCYP3A4の機能を阻害する。CYP3A4の基質としてカルシウム拮抗薬や免疫抑制剤であるシクロスポリン、ベンゾジアゼピン系睡眠薬であるトリアゾラムなどが挙げられる。CYP3A4阻害によりこれらの基質薬物の血中移行量は増大し、作用の増強や副作用が生じる原因となる可能性がある。グレープフルーツジュースによるCYP3A4阻害作用は長時間にわたって示されるので、水の代わりにグレープフルーツジュースで薬を飲むような事をしなければ良いというものではなく、これらの基質薬物内服中はグレープフルーツジュースの摂取を避けなければならない。なお、グレープフルーツジュースによる代謝酵素阻害は経口投与した場合に限り発現するため、静脈内注射により直接血中に入れられた薬物に関してはこの相互作用は考えなくて良い。逆に抗結核薬のリファンピシンや健康食品であるセント・ジョーンズ・ワートはCYP3A4の発現誘導を引き起こすことが知られている。この場合、併用した基質薬物の血中濃度は減少し、薬効が十分に得られないことになる。また、小腸にはP-糖タンパク質と呼ばれる輸送タンパク質が存在している。これは小腸に限定して発現しているものではなく、血液脳関門や腎尿細管、癌細胞などにも見られる。小腸のP-糖タンパク質は一度吸収された薬物を小腸側に排出する役割を有するが、P-糖タンパク質の阻害により血中の基質薬物濃度は上昇する事になる。P-糖タンパク質の基質薬物としてシクロスポリンや強心薬のジゴキシンがある。前述したグレープフルーツジュースはCYP3A4のみならずP-糖タンパク質の機能をも阻害する事が知られており、一方リファンピシンやセント・ジョーンズ・ワートはP-糖タンパク質の発現を誘導する。」

たとえば、DOACの代表であるプラザキサでは、

http://heart-clinic.jp/index.php?プラザキサ より 引用 Orz〜

「減量を考慮し、慎重に投与する患者として、

◎中等度の腎障害（クレアチニンクリアランス30-50mL/min）のある患者
◎70歳以上の患者
◎消化管出血の既往を有する患者
◎P-糖蛋白阻害剤（経口剤）を併用している患者

プラザキサは、P−糖蛋白の基質であることから、P−糖蛋白阻害薬の併用で血中濃度が上昇することがあります。イトラコナゾールは禁忌となっています。ワソラン等を併用する時も併用開始から3日間は、2時間以上前にプラザキサを服用するように指導します。」

この表にもありますが、シクロスポリンはこのP糖タンパクを阻害するので…

MTxやらcsDMARDsの効きが悪くなったときシクロスポリンを追加したら効きやすくなって来る理由の一つはこの細胞内からの薬物の排出を行っているP糖タンパクの阻害作用と考えられているようなのね☆

but...このシクロスポリンってお高い!!

so...シクロスポリンに変わるもっと安価なP糖タンパク阻害剤を併用すればいいじゃん？って思うわけ ^^

そんな化合物で安価なものがあればいいのにねぇ!!

http://www.geocities.jp/yabu_rh/new/p_glycoprotein_I.html より 引用 Orz〜

「P糖蛋白質(p-gp：P-glycoprotein)

MDR1（multidrug resistance protein 1、P糖蛋白質）

P糖蛋白質は小腸粘膜の上皮細胞の細胞膜等に存在する輸送担体。P糖蛋白質は血液脳関門(BBB)、肝臓、腎臓にも存在している。
P糖蛋白質は基質となる一部の薬物の上皮細胞透過を制限している。


脳のP糖蛋白質
脳毛細血管内皮細胞に存在。
薬物の脳への移行を制限している。
阻害されると、脳内の薬物濃度が上昇する可能性がある。

したがって、血中濃度が上昇すれば重大な副作用をおこす可能性がある薬剤を投与するときは、添付文書のチェック、投薬を受ける人の身体的状況（腎機能ほか）がちぇっくされるべきである。

P糖タンパク質により排出される物質には以下のようなものがある。

・各種抗ガン剤
・コルヒチンやタクロリムスなどの薬剤
・脂質
・ペプチド
・ステロイド
・ビリルビン
・強心配糖体（ジゴキシン）
・抗不整脈薬（キニジン、ベラパミル）
・免疫抑制剤
・抗HIV薬
http://ja.wikipedia.org/wiki/P%E7%B3%96%E3%82%BF%E3%83%B3%E3%83%91%E3%82%AF%E8%B3%AA

小腸のP糖蛋白質
薬物を消化管腔側に排出し、薬物の吸収を制限している。制限なく吸収すれば、沢山吸収するということになる。
阻害されると薬物の吸収が増大し、薬物の血中濃度が上昇する可能性がある。

例）ジゴシン（ジゴキシン）+ クラリス（クラリスロマイシン）
クラリスロマイシンにより、Ｐ糖蛋白質を介したジゴキシンの排泄が抑制され、ジゴキシンの血中濃度が上昇する。マクロライドのクラリスがP蛋白を阻害する。基質であるジゴキシンが吸収が上がり血中濃度も上昇する。
薬剤はおおよそ、腎臓か肝臓で排出しているので、ジゴキシンが体内から排出されにくくなる。結果として血中濃度が上昇する。

肝臓のP糖蛋白質
薬物を胆汁中に排出している。
阻害されると薬物の胆汁中への排出が減少し、薬物の血中濃度が上昇する可能性がある。
阻害されれば、排出されにくくなる。

腎臓のP糖蛋白質
薬物を尿細管腔側に排出している。排出しにくくなったら、下記の結果となる。
阻害されると薬物の尿細管への排出が減少し、薬物の血中濃度が上昇する可能性がある。
P糖蛋白質の基質となる薬剤

（末梢）
アレグラ（フェキソフェナジン）
ジゴシン（ジゴキシン）
ラニラピッド（メチルジゴキシン）
コルヒチン
リポバス（シンバスタチン）
リピトール（アトルバスタチン）
ジャヌビア/グラクティブ（シタグリプチン）
エクア（ビルダグリプチン） 
ラジレス（アリスキレンフマル酸塩）


（中枢）
エバステル（エバスチン）
ジルテック（セチリジン塩酸塩）
アレロック（オロパタジン塩酸塩）
タリオン（ベポタスチンベシル酸塩）
アゼプチン（アゼラスチン塩酸塩）
クラリチン（ロラタジン）
アレグラ（フェキソフェナジン）
プリンペラン（メトクロプラミド）
ナウゼリン（ドンペリドン）
ジゴシン（ジゴキシン）
ロペミン（ロペラミド塩酸塩）
リスパダール（リスペリドン）
アーチスト（カルベジロール）
アセタノール（アセブトロール）
セレクトール（セリプロロール塩酸塩）
インデラル（プロプラノロール塩酸塩） 他

P糖蛋白質を阻害する薬剤
マクロライド系（クラリス他）
リピトール（アトルバスタチン）
サンディミュン/ネオーラル（シクロスポリン）
プログラフ（タクロリムス）
ジプレキサ（オランザピン）
ルーラン（ペロスピロン塩酸塩）
リスパダール（リスペリドン）
ワソラン（ベラパミル塩酸塩）
ヘルベッサー（ジルチアゼム塩酸塩）
キニジン硫酸塩水和物
アンカロン（アミオダロン塩酸塩）
ノービア（リトナビル）
ビラセプト（ネルフィナビル）
インイラーゼ（サキナビル）
SSRI（ジェイゾロフト（セルトラリン）＝パキシル（パロキセチン）＞デプロメール・ルボックス（フルボキサミンマレイン酸塩））　　など
ラクロリスム
シクロスポリン
ネルフィナビル

P糖蛋白質を誘導する薬剤・・・これらを服用しちゃうと...他の薬の効き目が低下してしまいます!!

有名なのは，抗結核剤のリファンピシンを併用するとステロイドの効き目がダダ下がってしまう!!

あと、ドクダミ茶飲んでる方の血圧が上がって来てたけど...ドクダミ茶の成分はP糖タンパク質を誘導するのやも知れん…^^

　リファンピシン
　カルバマゼピン
　セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品等　」

*薬剤耐性の予防にクラリスの少量投与ってのはどうなんでっしゃろねぇ？

呼吸器系では十分なる知識の蓄積があるはずだし…

ま、そもそも、マクロライド系はシクロポリンと親戚だったはずだし…

で、あと、ふつうの細胞(免疫系も含めた)にもP糖タンパクってあるや否や？

調べる限り不明…but…がん細胞に誘導されるのであれば、たいていの細胞にも同様のメカニズムは働いていると思えるのですけどね…?

画像：https://ja.wikipedia.org/wiki/P糖タンパク質 より Orz〜

P-gpは細胞膜上にあり、抗がん剤の細胞外排出などに寄与する。

「1976年に、多剤耐性関与たんぱく質としてがん細胞から分離された。その後、消化管上皮細胞の管腔側膜に局在することが確認され、血液脳関門、血液精巣関門、血液胎盤関門にも存在したことから、生体異物への暴露への防御機能を担う重要なたんぱく質との認識がなされるようになった。」

http://kusuri-yakugaku.com/pharmaceutical-field/pharmacokinetics/p-glycoprotein/ より 引用 Orz〜

「P糖タンパク質（P-glycoprotein, P-gp, Pgp）は、ABC輸送体の１つである。細胞膜上に存在し、細胞にとって悪い化合物を細胞外へ排泄する。P糖タンパク質は悪いものを体外へ出そうとするため、生体の解毒機構にかかわるタンパク質だといえる。

P糖タンパク質はATPの加水分解エネルギーを利用して能動輸送を行う。つまり、P糖タンパク質は、エネルギーを利用する、ポンプATPaseである。P糖タンパク質の「P」は、Permeability（透過性）から付けられた。P糖タンパク質が薬剤の透過性を変化させるためである。

P糖タンパク質は次のようにも呼ばれる。

・ABCB1（ATP-binding Cassette Sub-family B Member 1）

・MDR1（Multiple drug resistance 1）

P糖タンパク質は、次のようにいろんな場所に発現する。

• 腸（消化管上皮細胞の管腔側膜に局在）
• 肺
• 腎臓の近位尿細管
• 血液脳関門（の毛細血管内皮細胞）
• 血液精巣関門
• 血液胎盤関門
• がん細胞

P糖タンパク質の役割は毒性物質を排泄することであるため、それから連想すれば発現場所は予想できる。

基質

P糖タンパク質の基質は、比較的脂溶性の高いカチオン性物質である。しかし、その基質認識性は広い。P糖タンパク質によって排出される薬は次のようなものがある。

• 抗がん剤（ビンクリスチン、ビンブラスチンなど）
• 強心配糖体（ジゴキシン）
• 抗不整脈薬（キニジン、ベラパミル）
• 免疫抑制剤（タクロリムス、シクロスポリン）
• ニフェジピン（カルシウム拮抗薬）
• コルヒチン
• ステロイド
• 抗HIV薬

シクロスポリン、ニフェジピンンなどはP糖タンパク質によって小腸の管腔側に排出されやすい。

*so…P糖タンパクの基質であるかどうかも、よく言われるバイオアベイラビリティに関係するんでしょうよね ^^

P糖タンパク質の誘導

P糖タンパク質は、薬物によって誘導されるストレスタンパク質でもある。次のような薬によって誘導を受ける。

• リファンピシン
• 抗がん剤
• アスピリン　」

*アスピリン飲んだらP糖タンパク質が誘導される→体内に入る毒物が減る!!

ってことあるね ^^

健康を守るABCタンパク質

http://www.biochemistry.kais.kyoto-u.ac.jp/ABCprotein/intro.html より 引用 Orz〜

「ABC蛋白質ファミリーの発見

抗がん剤の発達によって、急性白血病、悪性リンパ腫などは治癒可能な病気となった。しかし、残念ながら多くの固形がんは抗がん剤に対して感受性が低い。また抗がん剤が治療当初は有効であっても、再発後に効かなくなってしまうことがしばしばある。しかも困ったことに、再発時には投与した抗がん剤に対してだけでなく治療には用いられていない作用機構や構造が異なる抗がん剤も効かなくなってしまうのである。これらの現象はがんの自然耐性あるいは獲得多剤耐性と呼ばれ、がんによる死亡の大半に関係している。MDR1遺伝子は、がん細胞の多剤耐性のメカニズムを解明し、克服する方法を見つけようとする研究の過程で発見された。

25年前ごろ、植田は日本で開発された抗がん剤であるマイトマイシンCおよびブレオマイシンのDNAに対する作用機構を研究していた。ちょうどその頃、米国国立がん研究所のPastan博士が「がんの多剤耐性に関与する遺伝子を単離する」プロジェクトのために研究者を探していることを知り、幸運にもそれに参加する機会を得た。Pastan博士の研究室では、多剤耐性を示すヒトがん細胞の樹立に成功し(2)、抗がん剤耐性度が増すにつれて染色体の一部が増幅していることが発見されていた(3)。植田は、多剤耐性を示す細胞で共通して増幅している染色体領域を手がかりに、多剤耐性がん細胞で過剰発現している遺伝子の全長cDNAの単離することに成功した(4, 5)。そして、その遺伝子を、多剤耐性multidrug resistanceにちなんでMDR1と名づけた。

塩基配列からMDR1遺伝子産物のアミノ酸配列を予想した結果、バクテリアがATP加水分解に依存してアミノ酸や糖などの栄養物を取り込むトランスポーターと似ていることが判明した。つまり、ATP加水分解に依存して低分子化合物を輸送する新しいタイプのトランスポーターファミリーがヒトにも存在することが明らかになったのである。多くの生物のゲノムの全塩基配列が決定され、地球上の多くの生物が50-100種類のABC蛋白質遺伝子を染色体上にもっていることが明らかになった。ABC蛋白質ファミリーは、生物界全体の遺伝子ファミリーとしては最も大きなもののひとつである。

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薬の体内動態

生物は環境や食物中に含まれるさまざまな構造の脂溶性物質にさらされている。問題は、それら脂溶性物質の多くが動物にとって有害であるということである。それらの脂溶性化合物が体内に入らないようにするには、微生物のように高分子の脂溶性物質が透過しにくい細胞壁をもつか、それぞれの脂溶性化合物を高親和性で結合する排出ポンプを数多く用意するかの選択肢しかないだろう。しかし、多細胞動物は消化管を細胞壁で覆うわけにはいかない。また、何千、何万という数の脂溶性化合物を考えれば２番目の選択肢も不可能である。
そこで哺乳類がとった戦略がMDR1であったと考えられる。さまざまな構造の脂溶性化合物がμMオーダー以上の濃度で膜を通過しようとする時、消化管上皮細胞の管腔側膜に存在するMDR1がそれらを結合し排出するのである。低い濃度の場合は、P450酵素などその他の解毒機構などに任せればよい。そのかわりに高濃度の化合物に関しては驚異的と言えるほどさまざまの構造を認識し、基質として排出する(21)。

MDR1は消化管上皮細胞の管腔側膜に発現しており、食物中に含まれる低分子脂溶性化合物が小腸上皮細胞を透過して体内に入ろうとするとき、膜中でそれらを結合しATP加水分解に依存して管腔中へと排出する（図3）。それによって食物中のさまざまな構造の有害な脂溶性化合物が体内に吸収されるのを防いでいる。肝臓および腎臓では、胆汁中、尿中へ排出することによって脂溶性有害物を体外へと排泄している。また、脳や精巣の毛細血管にも発現しており、大切な組織である脳や精巣中に有害物が浸入することを防いでいる。
免疫系では、体外から浸入するありとあらゆる異物に対して、高親和性で結合する無限と言えるほどの数の抗体を遺伝子の再編成や変異を利用して産生して対応している。それに対して、MDR1は１種類の蛋白質が分子量300から2000程度までの無数の脂溶性化合物を結合し排出するのである。非常にユニークな蛋白質と言えるだろう。

一言で言うと、私たちが口から飲んだ薬が体に吸収されるかどうかは、小腸のMDR1によって排出されるかどうかで決まっている。また、血中にどの程度の時間とどまって効力を発揮するかは、肝臓などでの代謝だけでなく、その薬がMDR1によって肝臓や腎臓から排出されるかどうかによって決る。「グレープフルーツジュースで薬を飲んではいけない」とよく言われるのは、グレープフルーツジュースに含まれる成分が、小腸細胞の薬剤代謝酵素を阻害すると同時に、MDR1による排出活性を抑制するためである。そのために想定以上の薬剤が小腸から吸収され、薬剤の血中濃度が異常に上昇してしまうのである。同様に、2種類以上の薬を同時に飲むのに注意が必要なのは、片方の薬がMDR1を抑制すると、もう一方の薬の吸収が増加してしまい、それによって副作用が生じる可能性があるだ。それを、薬物相互作用という。

MDR1以外にも、MRP1(ABCC1)やABCG2も様々な薬剤の吸収、分布、代謝、排泄に関与している。MDR1が脂溶性生体異物そのものを基質として輸送するするのに対して、MRP1(ABCC1)とMRP2(ABCC2)によって排出される薬剤は、肝臓における解毒作用（酵素によるグルタチオンやグルクロン酸付加）を受け、水溶性が増した後に体外へ排出される。近年、ABC蛋白質の遺伝子多型が想像以上に高頻度であり、薬物の体内動態の個人差の原因となることが示唆され始めている。」

*https://pdbj.org/mom/123 参照 

画像：http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/byoyaku/Research/Transporter.html より 引用 Orz〜

「チトクロム P450(CYP) は薬物の代謝に関与する代表的な酵素ですが、なかでも CYP3A4 は現在臨床で使用されている医薬品の 50 ％以上の代謝に関与している分子種であり、薬物治療の最適化を考える上で最も重要な代謝酵素であることが知られています。 CYP3A4 は薬物代謝の中心臓器である肝臓に最も多く存在していますが、小腸にも豊富に発現していることが知られており、特に経口投与した薬物の初回通過における代謝に重要な役割を果たしています。 また、小腸には P- 糖タンパク質 (P-gp) と呼ばれる薬物排出トランスポーターも同時に発現していることが知られています。 この P-gp は吸収途中の薬物を細胞外に汲み出す働きがあるため吸収の際のバリアーとして機能していますが、不思議なことに CYP3A4 の基質になる薬物の多くがこの P-gp の基質にもなることが分かっています。 したがって、こうした薬物が小腸を通過する際には代謝と排出を同時に受けてしまうため、バイオアベイラビリティーが大きく低下してしまうことになります。 また、 CYP3A4 と P-gp は肝臓にも同様に発現しており、両者の基質となる薬物は肝臓でも代謝や胆汁への排泄を受けることになります。

このように CYP3A4 と P-gp には、臓器分布性（小腸と肝臓に存在）と基質特異性が非常に類似しており協奏的に働きますが、これらに加えて様々な要因によってその発現や機能が大きく変動するという共通の特徴を持っています。例えば、感染・炎症などの病態で低下することや特定の薬物によって誘導されてくることなどが知られています。特に誘導現象に関しては、最近、核内レセプターを介して同じ薬物によって CYP3A4 と P-gp が同時に誘導されてくるという興味深い報告もされています。以上のように、 CYP3A4 や P-gp の発現や機能に影響を与える要因については幅広い情報を蓄積することが治療の最適化を実現するために必要不可欠となります。」

*薬物のバイオアベイラビリティに大きく関わって来るのはCYP(シップ)やP糖タンパクの基質になりやすいか否かが大きいのだと理解できましたわ ^^v

バクタやらミノマイシンは100%近いバイオアベイラビリティなんですが...これらに対しては体だが毒物とは見なさないものだからと理解できるにしても…生物が，初めて遭遇するような化合物が次から次へと創られているにも関わらず、多くの薬物に対してゲートキーパーの役割が果たせるってのは...考えたら驚異的な不思議さでんねぇ…☆

Biologicsの2次無効…その1

画像：http://www.igaku-shoin.co.jp/paperDetail.do?id=PA03207_01 より 引用 Orz〜

がん免疫療法  ブレイクスルーの先へ

「図1　免疫療法とこれまでの化学療法との違い

免疫療法は，かつては悪性黒色腫のような特殊ながんのみでしか治療の有効性が確認されていなかったが，血液がんや固形がんへの有効例がわかり，治療の新たな柱となった。既治療例への単剤処方では奏効率は10〜30％だが，未治療例へのフロントライン治療では奏効率が高まる可能性も報告されている。」

「図2　抗PD-1／PD-L1抗体の作用機序の模式図

免疫チェックポイント分子は，免疫細胞に抑制シグナルを入れる補助受容体。がん抗原を認識する免疫細胞（腫瘍反応性T細胞）は抗原提示により活性化するが，免疫反応の行き過ぎを防ぐ機構としてその表面に免疫チェックポイント分子が発現する。免疫チェックポイント阻害薬は，抗原提示細胞や腫瘍細胞のリガンドによる抑制シグナルを抗体でブロックすることで，T細胞活性を持続あるいは再活性化する。」

関節リウマチ(RA)でおそらく使われ始めたのが...嚆矢だと思うのですが…?

*違ってた…^^;

http://www.natureasia.com/ja-jp/nature/ad-focus/detail/110630/2 より 引用 Orz〜

「抗体医薬品は、動物の培養細胞や大腸菌に作らせたヒト型の抗体を用いたもの。静脈から注射し、標的細胞の表面にある「特定のタンパク質」と1対1で結合させることで、特定のシグナルを遮断したり、逆に増強したりして治療効果を発揮する。たとえば、アメリカのジェネンテック社が開発し、FDA（アメリカ食品医薬品局）が2001年に承認した世界初の抗体医薬品「トラスツズマブ」や、中外製薬が大阪大学と共同開発し、2005年に日本発の抗体医薬品第一号として発売を開始した「トシリズマブ」などがある。

前者のトラスツズマブは、表面にHER2というタンパク質が高発現しているタイプの乳がんに適応されるもので、HER2に結合することで細胞増殖のシグナルを遮断する（乳がん患者の20〜30％がHER2の高発現型だとされる）。トラスツズマブは、がん細胞を狙って兵糧攻めにするので、投与後わずか数週間で効果が出始めるとされる。後者のトシリズマブは、関節リウマチなどの自己免疫疾患に使われるもの。自己免疫疾患ではB細胞が異常に活性化されているが、トシリズマブはその活性化シグナル（IL-6）と結合することで、シグナルを抑制する。

世界を見渡すと、この10年あまりで、約20種もの抗体医薬品が上市されている。躍進の鍵は、「マウスの遺伝子をヒト型に置き換えるヒト化技術」と「培養したCHO細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞）を利用してヒトの免疫グロブリンを作らせる技術」の開発にあったとされる。この2大技術により、ヒト型の単一の抗体（モノクロナール抗体）を大量生産できるようになったからである。ただし、抗体医薬品の開発や生産には大がかりな培養設備などが必要で、研究開発費は右肩上がりを続けている。医薬品1剤あたりでみると、1976年には5400万ドルだったものが、2003年には10億ドルを突破しているという（医薬経済　2006.6.1号より）。」

それはさておき…^^

生物学的製剤=biologics は、最初効いてても(有効血中濃度でも最初から効かない時は、１次無効),途中から効かなくなるときがあり，その原因は、その薬物に対する中和抗体が体内で作られるからと考えられています。

癌治療においても、手術療法，化学療法，放射線療法に次ぐ「第4の治療法」として注目されるがん免疫療法として、刮目される効果をもたらしている上の図のような免疫チェックポイント阻害剤も抗体製剤なのですが，やはり、その免疫療法中に効かなくなるケースがあるようです。

そもそも、免疫チェックポイント阻害剤は、関節リウマチに対する戦略の逆で、ブレーキがかけられてた免疫を活性化するものなので、薬物に対する中和抗体の産生という免疫の活性化も亢進される可能性は当然考えられるわけで，とすると、リウマチのbiologicsの２次無効の頻度よりも高い可能性が推測されますが…どうなんでっしゃろ？

RAの場合，その中和抗体産生抑制のために，十分量のbiologicsを投与するとか、MTxを併用するとかという戦略がとられます。いよいよ，無理なら，他のbiologicsに変更するというアプローチになっています。

癌免疫を活性化する目的のbiologicsでは、使うほどに抗体産生が高まり，MTxの併用ってのは、免疫抑制に繋がるので、組み合わせづらいし…?

RAに使われるbiolpgicsでも、サイトカイン受容体に対する製剤では作用部位に対する中和抗体が作られにくいため、2次無効が少ないと考えられています。

so…癌免疫の場合…がん細胞表面に現れてる分子 or 免疫細胞の表面に現れてる分子に対する抗体にならざるを得ないから…受容体を抗体の足の部分にくっつけるようなわけにはいかないのでしょうねぇ…^^;

貧血の原因が重なった時ってどうなるんだろ ^^;…?

貧血の原因っていろいろあるんですが…

で、その原因によって赤血球の形と言うか大きさと言うか、O2を運ぶHb(ヘモグロビン)の量と言うか，密度と言うか，濃度と言うかで推測できるのですが…

画像：http://kagayaki.webmedipr.jp/contents/kagayaki/012.html より 引用 Orz〜

下側のものは、葉酸とか，VitB12といったビタミンの欠乏で見られ，

上側のものは、多くは鉄(Fe)欠乏性で見られるのですが…

はて…

もし、栄養不良で...それら両方が欠乏した場合は...どちらの形が見られるんだろうって？

両方が相殺されて真ん中になるのかなぁ？

はたまた、両タイプがバラバラに見られるのか知らん？

googってもわからず…^^;

臨床で，そんな病態に遭遇することなんてないからか…?

なら…動物実験(愛護団体に叱られちゃいそう…^^;)なんてなされてないのかいなぁ…?

ま、実際は，Feもビタミンも両方測ればいいののかも知れませんけど...