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ちょい前の続きになります ^^
眠りの正体 三島和夫（みしま かずお）
「眠気は24時間周期で現れるが、これは主に体内時計（生体リズム）の指令による。しかし、それで全てを説明できるわけではない。体内時計の指令だけであれば、徹夜をしていても朝になれば眠気が吹っ飛ぶはずだが実際にはそうではない。24時間リズムとは別に、眠気は覚醒時間（起き続けた時間）に比例して徐々に強まるという特徴がある。体内時計が腕時計型だとすれば、対比的に「砂時計」型システムが働いていると表現されることもある。ひっくり返すと着実に眠気の砂がたまり、ある量を超えたらバタンキューというわけである。このように睡眠は二つの時計の影響を受けている。・・・睡眠の大きな役割の一つが休息である。長時間にわたって覚醒（活動）し疲労が蓄積するほど睡眠のニーズは高まる。動物界全体で眺めれば、体重当たりのエネルギー消費量が大きい、すなわち活動性が高い動物ほど睡眠時間が長い傾向が認められる。（参考記事：「第5回「ゾウの睡眠、ネズミの睡眠」」）
ノンレム睡眠=脳が休んでる(夢を見ていない)睡眠時間だけじゃなくって、レム睡眠も含めたらどうなんでっしゃろねぇ？人間以外でも夢を見てる動物はいるんだろうか？ 調べてみた ^^↓
https://news.ameba.jp/entry/20151118-166 より 引用 Orz〜
「ご存じのように、夢を見るのは眠りが浅く、目がキョロキョロと動くレム睡眠中が多い。 レム睡眠とノンレム睡眠の2相性の睡眠状態は、発達した脊椎動物である鳥類と哺乳類で認められている。したがって、犬や猫でもレム睡眠中に人間のような夢を見ている可能性が高いのだ。 ちなみに犬の脳の構造は人の脳とほぼ同じで、睡眠時間の10％から25％がレム睡眠なのも人と同じくらいである。このレム睡眠中に人も犬も猫も鳥も夢を見ていると考えられているのだ。 ただし、鳥はレム睡眠の時間が短く、その証明は難しい。・・・■動物にも良質な睡眠が必要 犬や猫の場合、基本的に睡眠の8割がレム睡眠だ。一日中活発に活動して多くの経験をしたペットは、疲労回復のために、深い睡眠のノンレム睡眠もたっぷり必要だ。ペットが眠っている最中、愛らしくてついつい撫でたりしたくなるものだが、そこは静かに見守ってほしい。 ペットの動物たちも眠っている間に夢を見ている。しかも、数日以内に体験したことを再現するような夢だ。ペットとじゃれあったり優しく撫でたりしたならば、眠っている間にも飼い主との絆が深まっていることになる。何とも心温まることだ。」覚醒中に蓄積する（もしくは減少する）何らかのホルモンや神経伝達物質か、タンパク質や酵素もしくはその代謝産物か、活性酸素（フリーラジカル）のような有害物質か。これまでに様々な物質が候補に挙がった。そのような中、大阪バイオサイエンス研究所所長などを務められた早石修先生の研究グループがプロスタグランジンD2と呼ばれる脳内物質が睡眠物質らしいと発表して大いに注目された。ラットの脳内にプロスタグランジンD2を微量注入してやると（夜行性動物のため）本来活発になる暗所でも強力に睡眠が誘発されることを鮮やかに示したのである。早石修先生は惜しくも昨年亡くなられたが、それまでの酵素の概念を覆すオキシゲナーゼ（酸化添加酵素）などの発見で日本学士院賞やウルフ賞医学部門など数々の受賞歴に輝き、なぜノーベル賞が取れないのか皆不思議に思っていたほどの生化学界の大御所である。その後、お弟子さん達によってプロスタグランジンD2は前脳基底部（脳の底の部分）にあるクモ膜という脳を包む膜に作用してアデノシンという物質を増加させることが明らかになった。さらにアデノシンは覚醒中に徐々に前脳基底部付近に蓄積し、徹夜をするとさらに増え、眠ると減ることも分かった。 アデノシンを外部から前脳基底部に微量注入してやると、プロスタグランジンD2と同様に睡眠が誘発される。これらの結果から、どうやらプロスタグランジンD2ではなくアデノシンこそが真の睡眠物質らしいということになった。アデノシンは私たちの体のエネルギー源であるアデノシン三リン酸（ATP）という物質の代謝産物である。体の燃料の燃えがらが溜まると睡眠が引き起こされるというのは、睡眠の主要な目的が疲労回復であることを考えると実に合理的である。薪が炭に変われば宴も終了というわけなのだ。さて、アデノシンはどのようにして睡眠を引き起こすのだろうか。その後の研究により、アデノシンは脳を最も強力に覚醒させる神経伝達物質の一つであるヒスタミンの放出を抑えることが分かった。アレルギー鼻炎などの治療薬である抗ヒスタミン薬を服用すると眠くなるのは脳内のヒスタミンの作用が抑えられるからである。
脳を最も強力に覚醒させる神経伝達物質の一つであるヒスタミンは「結節乳頭核」から大脳に投射されている。「腹側外側視索前野」はその結節乳頭核の活動を抑え込むことで眠気（睡眠）を誘発する。アデノシンは自身が産生されたクモ膜下腔のすぐ近くにある腹側外側視索前野を活性化し、結果的に眠気をもたらす。なお、腹側外側視索前野は体内時計（視交叉上核）の影響も受けている。（画像提供：三島和夫）
この一連の研究から意外な副産物も出た。眠気覚ましにコーヒーを飲む人も多いと思う。ごく最近までカフェインが眠気を払うメカニズムは分かっていなかったのだが、研究の過程でカフェインはアデノシンが覚醒物質であるヒスタミンの作用を抑える最初のステップをブロックしている（腹側外側視索前野におけるアデノシン受容体の拮抗薬である：図参照）ことが明らかになったのだ。」
画像：about:blank より 引用 Orz〜
「食事をする、働く、楽しむため…。この哲学的な問いにひとつの答えを示してくれた人物がいる。医学博士で筑波大学教授の櫻井武氏だ。櫻井氏は、睡眠医学の研究者で、1998年に「オレキシン」という神経伝達物質を発見した人物のひとり。このオレキシンを知ると、私たちがなぜ「起きる」のか、興味深い一面が見えてくる。櫻井氏の著書、『睡眠の科学・改訂新版 なぜ眠るのか なぜ目覚めるのか』（講談社ブルーバックス）よりその極意を紹介しよう。 まずオレキシンとはなにか。オレキシンは、脳を「覚醒」へ導き、維持する物質である。少々ややこしい話になるが、眠りと覚醒の関係を表すなら、シーソーのようなものである。寝ているとき、起きているとき、脳内では活動する神経細胞が互いに牽制し合っている。 人が寝ているとき活発になるのは、「GABA作動性ニューロン」。一方、覚醒している間は「モノアミン/コリン作動性ニューロン」が活動する。モノアミンとはノルアドレナリン、セロトニン、ヒスタミン、ドーパミンなどである。 図で「睡眠中枢」と表現されているのが、「GABA作動性ニューロン」。「覚醒中枢」が「モノアミン/コリン作動性ニューロン」である。人が起きているときは、覚醒中枢こと「モノアミン/コリン作動性ニューロン」が活性化。また寝ているときは、睡眠中枢こと「GABA作動性ニューロン」が働く。この2つの間を取り持っているのが、櫻井氏が発見したオレキシンである。オレキシンは、覚醒中枢に「起きろ」「眠るな」とサインを送る物質である。人が起きているときは、覚醒中枢こと「モノアミン/コリン作動性ニューロン」が活性化。また寝ているときは、睡眠中枢こと「GABA作動性ニューロン」が働く。この2つの間を取り持っているのが、櫻井氏が発見したオレキシンである。オレキシンは、覚醒中枢に「起きろ」「眠るな」とサインを送る物質である。では、どんなときにこのオレキシンが、活発化するか。3つの要素がある。ひとつは、「体内時計」。朝になるとオレキシンが視床下部から供給される。視床下部とは、身体の恒常性（体温・血圧・呼吸の維持）を司る部位だ。満腹感や空腹感を司る「摂食中枢」もここに存在する。そのためオレキシンは食欲とも深く関係している。 空腹で目が冴える例は、赤ちゃんにたとえると分かりやすい。赤ちゃんは1日の大半を寝て過ごすが、ミルクが欲しくなると起きて泣く。そしておなかがいっぱいになると、また眠る。この赤ちゃんの眠る・起きる・食事するというサイクルはオレキシンが作用することで生まれるのだ。 同様に野生動物にもオレキシンの働きを見て取れる。肉食動物は空腹になると、エサを探さなければならない。エサを探すには、覚醒レベルを上げて、意識をクリアにし、交感神経を興奮させて、身体機能を上げなければならない。エサを探す行動には、危険がつきものだからだ。 一方、草食動物は睡眠時間が短い。それは低カロリーの植物をエネルギー源とするため、十分な栄養を取るには覚醒している時間を多くし、食事にあてなければいけないから、という説もある。また草食動物は肉食動物に捕食されるという危険もあり、身を守るために覚醒を維持する必要も考えられる。危険や不安、つまり「情動」もオレキシンを活発化させる要素だ。極論すれば、動物やヒトにとっては「睡眠している」状態こそがデフォルトであり、特別に必要なとき（つまり注意や行動が必要になるとき）に、「無理をして」起きているのだという考え方もなりたつ。…睡眠/覚醒の切り替えのスイッチとなるシーソーは、通常は睡眠の方に傾いていて、オレキシン作動性ニューロンが覚醒システムを手助けすることによって覚醒側にスイッチが切り替わる…」
画像：https://tiisys.com/blog/2018/06/28/post-8866/ より 引用 Orz〜
「頭の回転の速さ」に脳内ヒスタミンが関与「作業記憶とは、情報を一時的に保持しながら同時に処理する能力のことで、複雑な思考・行動の基盤となる重要な認知機能です。これまで数多くのfMRIを用いた研究によって、作業記憶には前頭葉の働きが重要であることが報告されています。近年は、動物を用いた実験から、作業記憶などの認知機能にヒスタミンH3受容体が関与していることが報告されています。ヒスタミンH3受容体は、ヒスタミン神経終末部のシナプス前膜に存在し、ヒスタミンの合成や放出を抑制します。また、他の神経系の終末部のシナプス前膜にも存在し、アセチルコリン、セロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミン、グルタミン酸、GABAの放出を抑制します（図1）。ネズミを用いた実験では、ヒスヒスタミンH3受容体の働きを、拮抗薬を用いて阻害することによりヒスタミンの放出量を増大させると、作業記憶が改善することが報告されています。」
忘れた記憶を薬で回復 東大など世界初、認知症治療目指す (2019.01.08.)
「忘れてしまった記憶を薬で回復させる実験に成功したと、東京大や北海道大などの研究チームが発表した。記憶を回復させる効果がある薬の発見は世界初という。アルツハイマー病などの認知症の治療に役立つ可能性がある。米科学誌電子版に８日、論文が掲載された。 チームは２０代を中心とした健康な男女計３８人に１００枚程度の写真を見せ、約１週間後に覚えているかを調べる実験を実施。めまいの治療薬として使われている「メリスロン」(ベタヒスチンメシル酸塩)を飲んだ場合と、飲まなかった場合で正解率を比較した。その結果、薬を飲むと、忘れていた写真を思い出すケースが増え、正解率は最大で２倍近く上昇することが判明。忘れた写真が多かった人ほど効果があり、見たかどうか判別が難しい写真で正解率がより高まる傾向があることも分かった。この薬は脳内の情報伝達に関わる「ヒスタミン」という物質の放出を促進する働きがある。この効果で記憶を担う神経細胞が活性化し、忘れた記憶の回復につながったとみている。」
https://www.google.co.jp/webhp?hl=ja&tab=lw より 引用 Orz〜
「 1939年、血管性頭痛に対してヒスタミンの有効性が報告されたことをヒントに、めまいに対してヒスタミンの投与が行われるようになりました。ただ、ヒスタミンは腸内ですぐに分解されてしまうため、口から投与しても効果がなく、注射による投与でなければいけませんでした。そこで、ヒスタミンと同じような作用を有するが、口から服用しても問題なく効果を得られる薬が必要でした。そこでヒスタミンの構造を少し変え、「経口投与によっても問題なくめまいを治療する薬」として開発されたヒスタミン類似物質がメリスロン（一般名：ベタヒスチン）です。「内耳の筋肉を弛緩させる作用」や「血流の増加作用」だけでなく、「内耳の毛細血管での浸透性を調節する」ことでも内リンパ水腫を改善させることができます。また、ベタヒスチン（商品名：メリスロン）は内頚動脈の血流を増加させる作用も知られているため、脳循環を改善することでもめまいを治療することができます。このような特徴を有し、内耳に作用することでリンパ液による水ぶくれを改善し、メニエール病などによるめまい症状を治療する薬がメリスロン（一般名：ベタヒスチン）です。
メリスロンを使用するときは注意すべき患者さんがいます。・・・ヒスタミン作用に注意するってことですね ^^
・消化性潰瘍（胃潰瘍、十二指腸潰瘍など）の患者さん
特に胃酸分泌には胃に存在するH2（ヒスタミン2）受容体が関与しており、ガスターはH2受容体を阻害することで胃酸分泌を抑えます。ただ、メリスロン（一般名：ベタヒスチン）はヒスタミン様作用があるため、胃に存在するH2受容体（胃酸分泌を促進するスイッチ）を刺激するため、消化性潰瘍の患者さんでは胃酸分泌が促進され、症状悪化を招く恐れがあります。
・気管支喘息の患者さん
ただ、メリスロンによるヒスタミン様作用により、H1（ヒスタミン1）受容体を介して気道を収縮させる危険性があります。
・褐色細胞腫のある患者さん
褐色細胞腫の患者さんも投与注意です。褐色細胞腫では腎臓の上にある副腎に腫瘍（がん細胞）を生じており、ここからカテコールアミン（ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンなど）がたくさん放出されるようになります。その結果、高血圧、頭痛、発汗過多、動悸、高血糖、便秘、胸痛、視力障害などを引き起こします。こうした症状について、メリスロンによるヒスタミン様作用によってアドレナリンの過剰分泌を起こし、急激な血圧上昇を招くリスクがあります。
小児へメリスロンを使用することについて「小児に対する安全性は確立していない」とされています。ただ、古くから用いられている薬であり、たとえ子供であっても処方されることはよくあります。
ふらふらする回転性のめまいを起こしたとき、大人と同じ用量にはなりますが6mgから使用していきます。
それでは、妊娠中の方へメリスロン（一般名：ベタヒスチン）を使用するのはどうなのでしょうか。添付文書では「妊娠中の投与に関する安全性は確立していない」となっています。ただ、古くから用いられているものの、これまで妊娠初期で胎児に奇形を生じたという報告はありません。そのため、妊娠初期で奇形リスクが高まることはないです。
妊娠中の服用について、薬を服用しないのが当然ながら最も望ましいです。ただ、妊娠中のめまいや耳鳴り、難聴などに対してメリスロンを活用することはあります。また、授乳中についての使用に関する情報はほとんどないものの、現場レベルでは「問題ない」として授乳中の人であってもメリスロンは処方されます。育児のストレスなどによってめまいを生じることがあり、こうしたときはメリスロンを飲みながら授乳する人は実際のところたくさんいます。一般的な車酔いにはトラベルミン（一般名：ジフェンヒドラミン、ジプロフィリン）が活用されます。ただ、車酔いの中でもめまいを伴うものであればメリスロン（一般名：ベタヒスチン）を利用することがあります。
*考えてみると、わたしも併用することはありますが、トラベルミンは抗ヒスタミン剤で、メリスロンはヒスタミン前駆物質のようなもので...併用するってのは矛盾してそうだけど...臨床では有効なことがありますよね...^^;v
車酔いとはいっても、症状によって使い分けます。例えば、車酔いによる吐き気に対してはナウゼリン（一般名：ドンペリドン）やプリンペラン（一般名：メトクロプラミド）などが活用されます。」
*物忘れや、認知症の方には朗報じゃない♪
「ヒスタミンとは、体内に多くあるアミノ酸のひとつであり、免疫系の伝達物質でもあります。外部の物質から守るために人間が本来持つ防衛反応のひとつなので決して悪ものではないのです...「ヒスタミン」は、咀嚼をしっかりおこなうことで分泌を活発にすることもできます。ただ、アレルギーを引き起こすので外部から直接摂る事はできませんし、摂る事ができたとしても効果なしなんですね。そこで登場するのが、「ヒスチジン」。
ヒスチジンはアミノ酸の一種です。大人の体内では作る事ができるのですが、子供の体内では作れないと言う事から、1985年に「必須アミノ酸」に分類されました。ヒスチジンが脳に回ると、ヒスチジン脱炭酸酵素の働きで、ヒスタミンに変わり、満腹中枢を刺激するんです。そう、お腹いっぱいになるんです。ただ、カラダのタンパク質が不足していると、体をつくるほうにヒスチジンが優先的に使われ、ヒスチジンは脳に回りません。食べ過ぎを防ぐには、ヒスチジンをタンパク質と一緒に摂って、ヒスタミンを効率よく生成させることが大切なんです。」
で、OTCで、ドリエル(成分：ポララミン)という抗ヒスタミン薬が売られてます...が、眠くなるのを逆手にとっての催眠鎮静剤として...口渇も増えます...but...ベンゾジアゼピン系とは違って筋弛緩作用が少ないので転倒が少ないのが売りかなぁ？...but...今までの理屈では、物忘れがひどくなりそうに思えますけど...?...抗ヒスタミン剤(抗アレルギー剤で脳のヒスタミンレセプターをブロックすると覚醒レベルが低下することになるわけで...抗ヒスタミン薬を比較した表は...↓
画像：about:blank より 引用 Orz〜
画像：about:blank より 引用 Orz〜
「ヒスタミン食中毒は、ヒスタミンが高濃度に蓄積された食品を食べることにより発症するアレルギー様の食中毒です。都内では毎年数件発生しており、当所管内でも昨年、ブリを原因食品とするヒスタミン食中毒が発生しています。食べた直後から1時間程度で、顔面（特に口のまわりや耳たぶ）が赤くなったり、じんましん、頭痛、おう吐、下痢などの症状が出ます。なお、ヒスタミンを含む食品を食べたとき、舌や唇にピリピリとした刺激を感じることがあります。ヒスタミンは、食品中に含まれるアミノ酸の一種であるヒスチジンから、ヒスタミン産生菌の働きによって作られます。そのため、ヒスチジン含量の多いマグロ、ブリ、イワシ、サバなどの赤身魚やその加工品による食中毒事例が多くなっています。ヒスタミンは、加熱調理しても分解されないため、一度ヒスタミンができてしまうと、煮ても焼いても減ることはありません。それでは、予防のポイントを見ていきましょう！」
画像：http://www.bio-theta.co.jp/?食品衛生コラム___%E3%80%80%E3%80%80第44話「ヒスタミン食中毒対策」 より 引用 Orz〜
画像：slideshowjp.com より 引用 Orz〜
デフォルトモードは、猫と同じくすぐ眠っちゃうようで...で、覚醒システムがたくさん備わってるわけですよね？...そうじゃなきゃ、食べない、飲まない、逃げない、...で、脳は困っちゃう...といっても元々そんな脳だからなのに...そりゃ...腹空いていようが、弱っちかったご先祖様は、強い相手に食べられないようにと必死で生き抜いて来るときにこいつが必要だったんだと思う...so...相手が寝ててもこちらは起きれてて、鬼の居ぬ間に餌にありつけたり逃げ切ったりできたのかもしれないのよね ^^
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