アットランダム≒ブリコラージュ

塩基性NSAID調べてたら...PGD2の話題が中心になってしまった...^^;

画像：http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/clpharm/database/docs/20151007_新NSAIDsの分類.pdf ;

より 引用 Orz〜

*ちなみに...インダシンが製造中止になったそうで、なんでも、それが特効薬という皮膚疾患ってのがあったのですねぇ...^^; でも、以下のような記載がありますから、臨床で困ることはなさそうですね ^^

画像：https://www.dermatol.or.jp/modules/news/index.php?content_id=564 より 引用 Orz〜

画像：https://clinicalsup.jp/contentlist/1467.html より 引用 Orz〜

*小さすぎてわかりません...^^;

無料でも参照できるようにして欲しいですね Orz...

「

1. 好酸球性膿疱性毛包炎(eosinophilic pustular folliculitis: EPF)は、好酸球性小膿疱（外毛根鞘への好酸球浸潤）の多発を特徴とする疾患である。太藤重夫博士が1970年に提唱した日本発の疾患概念であり、太藤病としても知られる。

1. 好酸球性膿疱性毛包炎は、強い?痒を伴い、再燃寛解を繰り返す慢性かつ難治性の炎症性皮膚疾患であり、顔面に好発する。

1. 原因は、プロスタグランジンD₂が好酸球を引き寄せるエオタキシンというケモカイン（化学遊走因子）を脂腺細胞から産生させることにあるという報告が近年なされた」

*PGD2が悪さしてるなら...インダシンに限らずCOX2を抑制するNSAID全般で聞いても良さそうに思うんだけど...?

画像：http://www.kawamura-cvc.jp/contents/allergy/allergy.html より 引用 Orz〜

画像：http://urade.wpi-iiis.tsukuba.ac.jp/ja/research/ より 引用 Orz〜

「分子行動生物学部門の研究の原点は、シクロオキシゲナーゼ(COX)の作用により、生体膜に含まれるアラキドン酸から生成されるプロスタグランジン(PG)の研究から始まっています。その中でもPGD₂は、脳の主要なPGとして産生され、睡眠調節に重要な役割を果たしています。同時に、末梢組織の肥満細胞や免疫担当細胞においても活発に産生され、気管支喘息などのアレルギーや様々な炎症反応に関与しています。我々は、PGD合成酵素の構造解析、および、合成酵素やPGD₂受容体の遺伝子操作マウスの機能解析を進め、睡眠調節や炎症反応におけるPGD₂の役割の解明を目指しています。

PGD合成酵素には睡眠調節に関与するリポカリン型プロスタグランジンD合成酵素(L-PGDS)とアレルギーに関与する造血器型プロスタグランジンD合成酵素(H-PGDS)の2種類があり、我々はそれぞれの構造と機能について研究を進めています。これまでの睡眠覚醒のメカニズムの研究とともに、マウスの睡眠測定を応用した人間用の簡易型睡眠脳波測定装置の開発を行っています。また、組織損傷の進展と修復に関与するPGD₂の役割の解明を進め、現在、有効な治療法の全く無い、デュシェンヌ型筋ジストロフィーや多発性硬化症に対する、新たな病態進行の抑制方法や治療法の開発を目指した研究を進めています。」

画像：http://www.bml.co.jp/r_and_d/article/article05.html より 引用 Orz〜

「CRTH2 の発見　われわれは、Chemoattractant receptor-homologous molecule on Th2 cells (CRTH2: CD294) を発見しました。1990 年代後半、IgE 依存型アレルギーや液性免疫に関与しているヘルパー T 細胞の亜集団 Th2 細胞の解析をしていました。その過程で、この細胞に他のヘルパー T 細胞亜集団には発現していない未知の膜蛋白質が発現していることを見出しました。そのアミノ酸配列を既知の膜蛋白質と比較解析した結果、この分子は白血球に遊走を引き起こすケモアトラクタント (走化性因子) 受容体ファミリーと相同性が高いことがわかりました。このことから、この分子を CRTH2 と名付け 1999 年に報告しました¹。さらにCRTH2は、2004 年の白血球分化抗原国際ワークショップで CD294 として登録されました。

CRTH2 はアレルギーに深く関与　CRTH2 は、発現細胞の解析よりアレルギー性炎症において重要な役割を担うことが示唆されました。発見後のさらなる解析により、CRTH2は Th2 細胞以外では好酸球および好塩基球で高発現していることがわかりました²。これらの細胞は、いずれもアレルギー性炎症の局所に集積し炎症の増悪に関与することが知られています。このことは、CRTH2 とアレルギー性炎症との関連を強く示唆し、さらにそのリガンドを探る糸口になりました。最近、アレルギー発症に重要な役割を持つ細胞として２型自然リンパ球（ILC2) が注目されています³。CRTH2はILC2にも発現し活性化に関与することからも、アレルギー性炎症と深い関連性が考えられています⁴。

PGD２受容体　われわれは、CRTH2 が肥満細胞から分泌されるプロスタグランジン D2 (PGD2) の受容体であることを解明しました。CRTH2 はケモアトラクタント受容体と相同性を持っているという特徴から、走化性因子としての活性を持った物質がCRTH2 に作用すると推察しました。また、その活性物質の産生細胞として、肥満細胞に注目しました。肥満細胞は、IgE 依存型アレルギーで中心的な働きをしている細胞であり、多様な炎症メディエーターを分泌する細胞です。われわれは、肥満細胞が分泌する産物のなかに、CRTH2 活性化物質が存在することを示し2、さらにこの物質がプロスタノイドと呼ばれる脂質メディエーターの 1 種の PGD2 であることを証明しましす⁵。」

http://www.nougaku.jp/award/2014/9.murata.pdf より 引用 Orz〜

*PGD2を抑制すると組織の炎症が抑えられるのか否かよくわからないけど...

ガンの抑制には寄与してるようですね...

NSAIDが大腸癌の発生を抑制するとも言われていることに合致してますね ^^

画像：http://www.showa-u.ac.jp/sch/pharm/showa_jour_pharm/back_number/frdi8b000000i5yu-att/2-2_Shuntaro_HARA.pdf より 引用 Orz〜

画像：https://www.npojip.org/chk_tip/No62-03.pdf より 引用 Orz〜

これで見ると、cox2選択制の低いインドメタシンがPGD2をより阻害することで、他のNSAIDに比べて好酸球性膿疱性毛包炎により有効なことが想像できますね ^^

アスピリン喘息に、まず安心して使える鎮痛剤として、アセトアミノフェンと塩基性鎮痛剤のソランタールが挙げられてたので...その機序を知りたくて調べたんだけど...前置きが長くなってしまった...^^;

画像：https://薬局実習.com/解熱鎮痛薬/ソランタール.html より 引用 Orz〜

*あまりよくわかっていないようですのねぇ...^^;

ま、普段使うことはレアですけど...^^

画像：http://www-yaku.meijo-u.ac.jp/Research/Laboratory/chem_pharm/mhiramt/EText/students/2010/ph1-10-1-2.pdf より 引用 Orz〜

*アセトアミノフェンは脳内の視床下部でのPG産生を抑制して

発熱を抑えるようですね ^^

心不全にシルニジピン(アテレック)が有効☆

画像：http://www.1ginzaclinic.com/DCA/DCA+LA+ART.html より 引用 Orz〜

「2018-11-14

ミトコンドリアの品質を維持する既承認薬を発見
ー慢性心不全や難治性疾患への適応拡大に希望ー

心疾患による死亡者数は、日本国内で年間約20万人に上り、これはがんに次ぐ2番目の死因となっています。心疾患の中で、死因として最も多いのが心不全です。心不全患者の5年生存率は未だ50%であり、この50年間で10%程度しか改善されておらず、これまでの治療薬とは異なるコンセプトに基づいた薬の開発が必要とされています。

今回、九州大学大学院薬学研究院創薬育薬研究施設統括室の西田基宏教授と西村明幸講師の研究グループは、自然科学研究機構生理学研究所などとの共同研究により、ミトコンドリアの過剰な分裂が慢性心不全の原因の１つである心筋細胞の早期老化を誘導する原因になることを明らかにしました。さらに、ミトコンドリアが過剰分裂するメカニズム（標的分子）を解明し、国が安全性を保障する既承認薬の中からミトコンドリア過剰分裂を抑制する薬（シルニジピン）を同定しました。本研究成果は、ミトコンドリア品質維持による心筋修復を主眼とする心不全治療薬開発に大きく貢献することが期待されます。」

画像：http://www.qlifepro.com/news/20181116/suppress-mitochondrial-excessive-division.htmlより 引用 Orz〜

「いくつかの心疾患では心筋老化が顕著に増加

生理学研究所（NiPS）は11月14日、ミトコンドリアの過度な分裂が慢性心不全の原因のひとつである心筋細胞の早期老化を誘導する原因となることを明らかにしたと発表した。また、ミトコンドリアが過剰分裂するメカニズムを解明し、既承認薬の中からミトコンドリア過剰分裂を抑制する薬として「シルニジピン」を同定した。この研究は、同研究所および九州大学大学院薬学研究院の西田基宏教授と九州大学大学院薬学研究院の西村明幸講師らの共同研究グループによるもの。研究成果は、「Science Signaling」電子版に掲載される。日本人の死因として第2位の心疾患のなかでも、最も多いのが心不全だ。心不全患者の5年生存率は未だ50％であり、この50年間で10％程度しか改善されておらず、これまでの治療薬とは異なるコンセプトに基づいた薬の開発が必要とされている。研究グループは、心不全を増悪化させる要因として心筋細胞の早期老化現象に着目。心筋梗塞などいくつかの心疾患では、心筋老化が顕著に増加しており、この心筋細胞の早期老化現象が心不全増悪化の一因であることを明らかにしていた。

心筋梗塞モデルマウスにシルニジピンを投与、心機能が改善ミトコンドリアは、エネルギー産生の中心を担う細胞内小器官で、分裂と融合を繰り返すことで自身の品質（機能）を維持している。ミトコンドリアの品質低下は、細胞のエネルギー代謝機能異常を招き、重篤な病態や疾患を引き起こす原因になる。今回、研究グループは、心筋細胞の早期老化が起こるメカニズムについて検証を行い、心筋ミトコンドリアの異常分裂がその引き金となっていることを解明。心筋梗塞後の心筋細胞では、ミトコンドリア分裂制御分子「Dynamin-related protein 1 (Drp1)」が異常活性化することで、ミトコンドリア分裂が誘導されていたという。また、アクチン結合タンパク質「Filamin」がDrp1と疾患特異的に複合体を形成し、これがDrp1異常活性化の原因であることを発見した。そこで研究グループは、ミトコンドリア異常分裂を抑制する化合物を既承認薬の中から探索。高血圧症治療薬であるシルニジピンを同定した。シルニジピンは、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の1つ。アムロジピンなど別のカルシウム拮抗薬には、ミトコンドリア分裂抑制作用が見られなかったことから、シルニジピンは従来のカルシウム拮抗作用とは異なる薬理作用（Drp1-Filamin複合体抑制）を介してミトコンドリア異常分裂を抑制することが判明した。さらに、心筋梗塞モデルマウスにシルニジピンを投与すると心筋老化が抑制され、心機能が改善することも明らかにしたとしている。今回の研究により、心筋梗塞時に形成されるDrp1-Filamin複合体がミトコンドリア異常分裂を介して、心筋細胞の早期老化現象を引き起こすことが明らかになった。研究グループは、「今後、Drp1-Filamin複合体形成を阻害する薬が、新たな心不全治療法の開発に貢献するものと期待される」と述べている。（遠藤るりこ）」

*ミトコンドリアが増えると、活性酸素も増えるため、がん細胞はできるだけミトコンどりを使ったエネルギー産生を行わないというワールブルグ効果(嫌気的解糖：グルコースから生じたピルビン酸はNADHにより還元され最終産物として乳酸になる。このグルコースから乳酸への変換経路は、酸素の関与なしに起こりうるので、嫌気的解糖と呼ばれる。嫌気的解糖によりミトコンドリアを欠く細胞（赤血球など）や十分な酸素供給が得られない細胞でもATPが産生され得る。激しい筋肉運動の際にみられるような酸素の供給不足という条件下に起こる。...http://www.nutri.co.jp/nutrition/keywords/ch3-2/keyword1/ より 引用 Orz〜)に対して、がん細胞に塩を送ることがなければいいのですが...?

画像：http://www.1ginzaclinic.com/DCA/DCA+LA+ART.html より 引用 Orz〜

*がん細胞が増えることによって、乳酸性アシドーシスが誘発される症例の報告がありますが、その機序の一つがこれと考えられているはずあるね ^^

画像：http://next-pharmacist.net/archives/3727 より 引用 Orz〜

「図のように、腎の細動脈には３つの型（Ｌ，Ｔ、Ｎ）のＣａチャネルが存在しています。注目すべきは、Ｌ型は輸入細動脈に多く、Ｔ型とＮ型は輸入・輸出どちらにも発現しているということです。つまり、Ｌ型のみ遮断してしまうと、輸入細動脈が拡張して血液の流入が多くなります。一方で、輸出細動脈の径が変わらないため糸球体内圧が高まってしまいます。＝腎臓に負担がかかります。よって、Ｔ型やＮ型のＣａチャネルも遮断できるＣａ拮抗薬に注目が集まっているわけですね！例えば、慢性腎臓病（CKD）では、交感神経の亢進による輸出細動脈収縮も糸球体高血圧の原因となり腎障害の進行を促進しています。輸出細動脈にはL型Caチャネルが存在しないために、L型Ca拮抗薬ではこの病態を改善することはできず、むしろ悪化させてしまうことも予測されます。一方、シルニジピンなどはN型Caチャネルの阻害により腎交感神経活動を抑制し、輸出細動脈拡張による糸球体内圧低下を生じ、尿蛋白を減少させると報告されています。また、糖尿病による神経障害のあるケースでは、交感神経支配が低下しているため（下側のイラスト）、Ｌ/Ｎ型よりもＬ/Ｔ型の薬剤の方が有効という報告もあります。このように今後の降圧治療は、単純な「降圧」ではなく、臓器のＣａチャネルの分布をも考慮した薬剤選択がさらに注目されていくと考えられます。」

画像：http://www.mochida.co.jp/dis/medicaldomain/circulatory/atelec/info/index.html より 引用Orz〜

*頻脈を起こしにくく、人の糸球体内圧も下げ、心不全にも有用な

アテレックをわたしゃ愛用してますだ♪

糖尿病の進展(ラ氏島のβ細胞障害)を予防する効果のあるCa拮抗剤(ベラパミル)...

ベラパミル(ワソラン)ってCa拮抗剤は降圧剤としてよりも上室性頻脈に対して使われることが多い薬ですが、以下のような報告がありますのね ^^

https://www.natureasia.com/ja-jp/nm/pr-highlights/12588 より 引用 Orz〜

既存の降圧剤を1型糖尿病治療に転用する

Nature Medicine 2018年7月10日

「降圧剤ベラパミルが、1型糖尿病を初発した成人患者でのインスリン治療の効果をさらに高めることが分かった。1型糖尿病では、膵臓中にあってインスリンを分泌するβ細胞の大半を免疫系が破壊してしまう。主要な治療法はインスリンの補充で、インスリン注射を毎日打つのだが、血糖値の上昇を補正し過ぎて低血糖を引き起こすことがあり、これは昏睡につながりかねない。そのため、インスリンの使用量を減らせる新規な治療法や補助療法が求められてきた。A Shalevたちは以前、糖尿病がβ細胞に及ぼす有害な作用の一因は、β細胞へのカルシウムイオンの流入増加に応答して起こるチオレドキシン結合タンパク質（TXNIP）の増加であることをマウスを使って明らかにし、さらに、ベラパミルでカルシウムチャネル活性を阻害するとTXNIPレベルも低下して、糖尿病の進行につれて起こるβ細胞喪失が阻止されることを実証した。今回、これらの知見に基づいて、糖尿病を初めて発症した24人の未治療成人患者を被験者として無作為化プラセボ対照二重盲検法による第II相臨床試験が行われ、ベラパミルの効果が検証された。11人の被験者は標準的なインスリン治療に加えてベラパミル投与を1年間にわたって受け、残りの被験者はインスリン治療だけを受けた。その結果、ベラパミルはβ細胞機能の保存を助ける一方で、病気の進行に伴うインスリン必要量の増加も抑えることが明らかになった。ベラパミルはまた、低血糖発作の発生率も大幅に低下させた。ベラパミルは優れた安全性が記録されている薬であることを考えれば、糖尿病の補助治療法として使えるとShalevたちは予想している。」

調べてみると...

すでに、以下のような報告もあったのねぇ♪

http://dm-rg.net/article/2016/03/017570.html?pr=dmrg001 より 引用 Orz〜

「成人の糖尿病患者では、Ca拮抗薬の服用が空腹時血糖値の低下と関連する可能性が、「Diabetes Research and Clinical Practice」1月15日オンライン版に掲載の論文で報告された。（HealthDay News 2016年2月19日）」

してみると...ワソランに限らず、Ca拮抗剤一般で同様の効果が期待できる可能性があるってことですだ!!

so...２型糖尿病のインスリン欠乏性の方だけでなく、高血圧合併の方に使ってみようかしらん ^^

糖尿合併の高血圧治療指針は一応以下のようになってはいます...^^

画像：https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/report/t307/201802/554887_2.html より引用 Orz〜

微量アルブミン尿がなければ、Ca拮抗剤から始めてもいいようですね♪

降圧剤のCa拮抗剤はインフルエンザ感染予防効果があるようね ^^

インフルが増えてきてます...

そこでこんな記事があったのでご紹介!!

メディカルトリビューン 2018年05月29日 06:00 より 引用 Orz〜

「Ca拮抗薬がインフルエンザ感染を抑制

北海道大学大学院細胞生理学教授の大場雄介氏、講師の藤岡容一朗氏らの研究グループは5月23日、「カルシウム（Ca）チャネル」がインフルエンザウイルス感染の鍵となる受容体蛋白質で、降圧薬のCa拮抗薬には同ウイルスの侵入と感染を防ぐ効果があることを発見したと発表。結果の詳細はCell Host Microbe（2018年5月10日オンライン版）に掲載された。

Ca拮抗薬を投与したマウスでは、インフルエンザウイルスへの感染が抑制されたことから、生体内においてもCa拮抗薬はインフルエンザウイルスに対する効果を発揮することが示された。」

画像：https://www.adalat.jp/ja/home/pharmacist/basic/03/t24.php より 引用 Orz〜

「血管平滑筋細胞の細胞膜には、電位依存性Caチャネルがあり、血管平滑筋細胞の収縮は、細胞外から流入するCa²⁺（カルシウムイオン）に強く依存しています。安静状態では、Ca²⁺は細胞外に多く存在し、細胞内では筋小胞体内に蓄えられているため、細胞内のCa²⁺濃度は非常に低い状態です。細胞内と細胞外では約1万倍のCa濃度勾配が存在すると言われています。

細胞膜を隔てて、細胞内と細胞外には電位差が生じており、安静状態では細胞内はマイナスで、細胞外はプラスの電位になっています。これを静止膜電位といいます。刺激が加わることで細胞内外の電位の逆転が起こり、膜電位がマイナスからプラスに変化します。これを脱分極といいます。脱分極が起こると、Caチャネルが開口し、細胞内にCa²⁺が流入し、筋小胞体からCa²⁺が放出され、細胞内のCa²⁺が上昇します。このCa²⁺がトロポニン（収縮調節蛋白）に結合し、血管の収縮が起こります。」

こんな目で見たことなかったから...罹った人に降圧剤のCa拮抗剤の服用の有無を聞いてみようっと ^^

ちなみに、わたしゃ...そいつを飲んでるから、ワクチン打たなくってもほとんど罹ったことないのかしらん？？？

画像：http://first.lifesciencedb.jp/archives/18288 より 引用 Orz〜

「インフルエンザウイルスは宿主細胞に吸着すると細胞内Ca²⁺濃度の一過性の上昇をひき起こし，それにともない生じるエンドサイトーシスにより宿主細胞に取り込まれることを報告した⁴⁾．さらに，Ca²⁺濃度の一過性の上昇およびインフルエンザウイルスの感染には細胞外から細胞内へのCa²⁺の流入が重要であることも示唆された．そこで，細胞膜に局在する電位依存性Ca²⁺チャネルがインフルエンザウイルスの感染による細胞内Ca²⁺濃度の一過性の上昇に関与するのではないかと考えた．

この研究において，電位依存性Ca²⁺チャネルがインフルエンザウイルスの宿主細胞への侵入において鍵となる受容体タンパク質であることが明らかにされた（図1）．そして，Ca²⁺チャネル阻害薬によりin vivoおよびex vivoにおいてインフルエンザウイルスの感染が抑制された．これらの成果は，ウイルスに対する既存の治療法における耐性株の出現という問題について，新たな対抗手段を提供する可能性がある．すなわち，薬剤耐性の獲得は核におけるウイルスRNAの複製の際に起こることがわかっているが，電位依存性Ca²⁺チャネルを標的とした治療は薬剤耐性の獲得よりもまえの過程であるウイルスの侵入の過程を抑制することから，薬剤耐性の起こりにくい新しい概念にもとづく治療法の開発につながることが期待される．

しかし，現在，処方されている高血圧治療薬としてのCa²⁺チャネル阻害薬（カルシウム拮抗薬）をそのままのかたちで抗ウイルス薬として使用することはむずかしい．まず，高血圧治療薬としての本来の作用，すなわち，血圧の低下が副作用として認められるのは必至である．また，経口投与では対象の臓器となる肺や気道に薬剤が分布しないという薬物動態の問題もある．これら問題点は，ドラッグデリバリー系の開発により薬剤を呼吸上皮組織に特異的に到達させることにより解決される可能性がある．一方，電位依存性Ca²⁺チャネルそれ自体の機能は抑制せずウイルスのHAタンパク質との相互作用のみを阻害する化合物の同定も有用であろう．これらの課題が解決されれば，薬剤耐性が起こりにくく，かつ，副作用も少ない理想的な創薬につながると期待される．」

*少なくとも、血管壁だけでなくCaチャンネルブロッカーは全身あまねく存在してると思ってたけど...?...鼻粘膜やらにもなけりゃあまり意味ないんだけど...?

マウスで効果あったなら、人間でもありそうじゃん？

画像：https://www.orthomolecular.jp/nutrition/calcium/ より 引用 Orz〜

* Mgが多い、バナナやナッツ、チョコを摂れば細胞内流入Caが減るってことよね^^

*Caが足りないとまた、細胞内に駄々流入しちゃうってことならば...

牛乳やヨーグルト豆腐、チーズなどを程度にとってないとこれまた細胞内Can濃度が高まり、インフルエンザウイルスのエンドサイトーシス（細胞内取り込み)が増えてしまうってことあるのよね...?

Caを適度にとって、Mgもとって、カルシウム拮抗剤も飲んでる高血圧の方はかかりにくくなりそうという朗報ですね♪

出産後にアトピー治癒のお母さん...☆

重症のアトピーの若い方がいらっしゃるんだけど...今は色々といい薬が出てきてるのでお勧めはするも...コストが高すぎるが故に無理ですと...!!

ま、それはともかくとして、この間その母さんからの話で...

お母さんがそもそもひどいアトピーだったらしいのですが、その子を産んでから治ったと言われます...

で、そのお子さんは、赤ちゃんの時からアトピーで、以来、治療中なんだと...

子供がアトピーを持って行ってくれたんだと思うと...so...二人三脚でずっといいというものを続けてきて来られてるんですよ...

おそらくは、お母さんが思われてるようなことではなく、アトピー体質は受け継いで発症してるだけで...

妊娠中は、T-reg↑によって、免疫が抑制されるわけで、それがうまい具合に、出産後も続いたんだと解釈したいわたしです... ^^

T-reg の活性化だけでアトピーが治ったとしたら...自己免疫疾患治療へのヒントがありますよね？

T細胞の第2シグナル阻止によるアネルギーをもたらすオレンシアとは別の仕組みがあるかもしれないですね？...同じくCTLA4で第2共刺激を阻害するオレンシアがアトピーに効いたという話を聞いたことがないもので...

画像：http://www.immunooncology.jp/medical/basic/immune-checkpoint.html より 引用 Orz〜

してみると...Cの作用が主体でアトピーが治癒した可能性が残されますね...

今解明されている貴女だけから推測するとしたら... ^^