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犬の椎間板ヘルニア、てんかん発作克服委員会

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神経関連論文紹介

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ｉＰＳ細胞:ＡＬＳ治療に道　神経突起、修復物質確認

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療薬開発につながる物質を、患者から作った人工多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）を使って世界で初めて確認したと、京都大ｉＰＳ細胞研究所の井上治久准教授（神経内科）らが発表した。「アナカルジン酸」という物質で、神経の異常を改善する働きがあるという。米科学誌「サイエンス・トランスレーショナル・メディシン」電子版に１日掲載された。
　ＡＬＳは脳の指令を筋肉に伝える神経細胞（運動ニューロン）に異常が生じ、徐々に全身の筋肉が動かなくなる難病。国内の患者は約８５００人とされ、有効な治療法がない。
　研究グループはＡＬＳ患者のｉＰＳ細胞から分化した運動ニューロンの性質を調べた。その結果、信号を伝える神経突起の長さが正常な場合の約半分しかなく、細胞質に「ＴＤＰ−４３」という特殊なたんぱく質が凝集するなど、実際の病理組織と同じ特徴が観察された。このたんぱく質が増えると、神経細胞の形成に関係する遺伝子の働きに異常が生じることも分かった。
京都大学

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神経毒性を有するマイクロRNA

Neuroscience
Neurotoxic MicroRNA

Sci. Signal., 5 June 2012
Vol. 5, Issue 227, p. ec154
[DOI: 10.1126/scisignal.2003285]

Nancy R. Gough

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA

S. M. Lehmann, C. Krüger, B. Park, K. Derkow, K. Rosenberger, J. Baumgart, T. Trimbuch, G. Eom, M. Hinz, D. Kaul, P. Habbel, R. Kälin, E. Franzoni, A. Rybak, D. Nguyen, R. Veh, O. Ninnemann, O. Peters, R. Nitsch, F. L. Heppner, D. Golenbock, E. Schott, H. L Ploegh, F. G. Wulczyn, S. Lehnardt, An unconventional role for miRNA: let-7 activates Toll-like receptor 7 and causes neurodegeneration. Nat. Neurosci. 15, 827–835 (2012). [PubMed]

Toll様受容体（TLR）は、神経変性疾患、脳卒中または多発性硬化症などによって引き起こされる脳の非感染性損傷に関与している。エンドソームに局在する自然免疫受容体であるTLR7は、多様な病原体由来のRNAを認識する。脳内に豊富に存在するマイクロRNAのlet-7ファミリーが、TLR7を活性化するヒト免疫不全ウイルスの一本鎖RNAに類似したGUリッチ配列をもつことに気づいて、Lehmannらは、let-7マイクロRNAを細胞外へ添加することによって、培養ミクログリアとマクロファージのサイトカイン産生が刺激されることを明らかにした。この応答は保存されたGUリッチ配列に依存し、TLR7欠損細胞では低下していた。In situハイブリダイゼーションおよび免疫組織化学的解析によって、マウス脳のニューロンにおけるTLR7の存在が示された。皮質または海馬から単離したニューロンにlet-7を添加すると、カスパーゼ依存性細胞死が引き起こされた。TLR7またはそのアダプタータンパク質であるMyD88を欠損している細胞は、let-7誘発性の神経毒性に対して抵抗性であった。ビオチン化let-7はトランスフェクション試薬の非存在下でもニューロンに取り込まれたことから、細胞外に添加したlet-7は細胞内移行し、エンドソームに局在しているTLR7のもとに到達したことが確認された。アポトーシスまたはネクローシスによって細胞死が誘導されたニューロンの上清にはlet-7が含まれ、これを培養ニューロンに添加すると細胞死を引き起こした。一方、TLR7を欠く上清の添加を受けたニューロンや、上清をlet-7ファミリー阻害薬によって前処理された場合には、細胞死が妨げられた。let-7のくも膜下腔内注入後にTLR7依存性の神経損傷と脱落が起こることから、そのin vivoでの神経毒性が確認された。子宮内エレクトロポレーションによってTLR7が再導入されたTLR7欠損マウスがlet-7注射後にトランスフェクションマーカーの特異的減少を示すことは、TLR7依存性の毒性に一致していた。アルツハイマー病患者の脳脊髄液（CSF）を解析したところ、対照患者のCSF中に比べてlet-7が多く含まれていた。このように、let-7は死につつある細胞から放出され、神経細胞の脱落に寄与し、隣接する細胞の神経毒性に寄与すると考えられる。

N. R. Gough, Neurotoxic MicroRNA. Sci. Signal. 5, ec154 (2012).

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アストロサイトが軸索シグナル伝達を形成する

Astrocytes Shape Axonal Signaling

Dominique Debanne and Sylvain Rama

要約：
軸索は、軸索起始部において活動電位を発生させ、シナプス前終末へ活動電位を伝播してシナプス後ニューロンへの化学的シグナル伝達の惹起を可能にするというニューロンの電気活動の基礎となる2つの主要な機能を有する。活動電位の波形は、軸索の形状や最終的に神経伝達物質の放出を高める生物物理学的特性などの内因性因子によって調節を受けることがある。この見解は、アストロサイト（星状細胞）からの外因性シグナルも活動電位の波形を制御し、シナプス強度に影響を及ぼすことを示す新たな証拠が得られたことによって拡張された。このような可塑性は、アストロサイトとシナプス前要素およびシナプス後要素によって形成される三者構造とは無関係である。アストロサイトは、軸索活動電位の波形を形成することによって、海馬におけるグルタミン酸作動性伝達の外因性指示因子として作用する。

Sci. Signal., 1 March 2011
Vol. 4, Issue 162, p. pe11

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椎間板ヘルニアで発生する神経損傷の誘発

Award-Winning Study Highlights a Biological Trigger For Nerve Damage Following a Disc Herniation

坐骨神経痛の生物学的な決定的証拠があるとすればどうであろうか。椎間板から脱出した髄核がヘルニアを形成した後に、一連の破壊的な反応を生じさせる引き金となる免疫系の生成物質が一つだけあるとすれば、どうであろうか。

そのような決定的証拠があるならば、薬物によってその作用を阻害することが可能かもしれない。これは、究極的には何百万人もの坐骨神経痛患者の苦痛は言うまでもなく、年間何千件にも及ぶ手術や、際限なく繰り返される保存的治療を防ぐことができるであろう。これは、たとえま
だつかみどころのないものであっても、魅力的な展望である。

坐骨神経痛の誘発因子の探求

基礎科学研究に対する今年のボルボ賞は、強力な坐骨神経痛の生物学的誘発物質、すなわち炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)の存在をさらに実証した研究に贈られた。この研究はオーストラリアのAdelaideで開催された、国際腰椎研究学会(ISSLS)の年次総
会で発表された。ボルボ賞もその学会で授与された。

今までの実験的研究では、動物モデルでヘルニアを形成した髄核を脊椎の神経根へ移植すると、痛み行動の発現に加えて神経構造と機能が崩壊することが明らかになっている。別の研究では、ヘルニアを形成した髄核組織にはTNF-αが豊富に含まれること、この炎症性サイトカインが椎間板ヘルニアに関係する破壊的な反応を誘発しているらしいことがわかっている。

これらを踏まえて、California大学SanDiego校のRobert Myers博士が率いる国際研究チームは、ラットモデルの神経根にTNF-αを直接作用させると、髄核を移植したときと同様の反応がみられるだろうと考えた。もしそうであれば、髄核が引き起こした痛みには、TNF-αが中心的な役割を果たしていることが証明されるであろう。(Igarashiら、2000を参照)。

Myers博士らは、ラットにおいてヘルニアを形成した椎間板内の活性型TNF-αの分子量と濃度を測定した。さらに、神経組織における神経病理学的作用を調べるため、同じ分子量を持つTNF-αを合成した。ラットの神経根と後神経節にTNF-αを投与し、その作用を生理食塩水を投
与した対照群と比較した。Myers博士らは、これらの投与が神経構造と機能、痛み行動に与える影響を、投与の３，５，７，１０，１４日後に調べた。

著しい神経病理学的変化

この新しい研究において、神経根に投与されたTNF-αは著しい神経病理学的変化と行動障害を引き起こした。

「これらの研究においてわれわれが観察した神経病理学的変化は、神経根に髄核を移植したときの変化と非常に類似していました」とMyers博士は述べた。この化合物は確かに、神経損傷に関する火付け役となるに違いない。博士はさらに「TNF-α投与後24時間以内に、高度の神経内膜浮腫、ミエリンの分離、マクロファージおよびシュワン細胞の活性化、わずかですが軸索の変性が認められました」と述べた。

進行性病変

この病変は時間の経過とともに悪化した。「7日後には、一部の軸索でミエリン分離は明らかな脱髄へと変化し、さらにはワーラー変性と線維芽細胞の活性化がみられました」とMyers博士は述べた。線維芽細胞それ自体がTNF-αを増加させることから、線維芽細胞の活性化がキーポイントであるように思われる。言い換えれば、TNF-αという形をとった、身体の損傷に対する反応が、さらなる損傷と神経変性のサイクルを始動させるものと考えられる。

TNF-αが坐骨神経痛の発現の引き金となり得ることが確認されれば、その作用を阻止する新しい治療法につながるかもしれない。少なくとも動物実験では、抗炎症薬、TNF抗体、その他の薬剤がこのサイトカインの作用の緩和に有望とされている。

イグニッションポイント

1998年にSpineに掲載されたKjell Olmarker博士とK.Larsson博士による論文は、TNF-αの役割はまだ完全には解明されていないことに言及していた。しかしながら、それは神経組織と血管の両方に直接的な損傷を与えているように思われる。他の細胞を刺激して病因物質を産生させ、(Myers博士らの研究が示すとおり)さらにTNF-αを放出させるのかもしれない。TNF-αは低濃度でも病的変化を引き起こすことができる(OlmarkerおよびLarsson,1998を参照)。

「したがってTNF-αは病態生理学的過程の“イグニッションキー”として働き、髄核が引き起こした神経損傷の背後にある一連の病的変化を開始させるのに重要な役割を果たしているかもしれません」と彼らは主張した。

Myers博士らの研究はこの主張を強く裏付ける結果となり、坐骨神経痛に対する新世代の生物学的治療法への希望を与えてくれる。

焦りすぎ？

Dartmouth大学のJames N. Weinstein博士は、ISSLSの会合でMyers博士らの研究に対する討議の際に警告を発した。博士は、この研究や他の研究で観察された痛みのある神経障害がしばしば自已制限性であることに言及し、「それらは時間がたてば自然に弱まるものです」とWeinstein博士は述べた。

「われわれはこれらの反応を素早く阻止しようと焦りすぎているのではないでしょうか？(人間の)患者が急性症状を克服すれば、その患者の自然経過が良好であることがしばしばあります」
とWeinstein博士は述べた。

治療の好機

Myers博士は、これらの実験はラットで行われ、人間の場合よりも神経病理学的変化や痛みのサイクルが幾分短くなっていると答えた。「ラットの２週間が人間の１年間に相当すると考えて差し支えありません」と博士は述べた。

博士は、痛みを伴う神経障害に介入したり阻止するのに適した時期が存在するかもしれないと考えた。「われわれはこれらの実験で、痛みが神経線維のワラー変性に最も密接に関連していることを見出しました」と博士は述べた。

Myers博士はある遺伝子系統のマウスを用いた実験で、マクロファージの流入(それに続くTNF-αの産生)を阻害すると、痛みとワラー変性が軽減したと報告した。薬物治療によって同様の効果を得ることが可能かもしれない。

もちろん、TNF-αの産生を阻害し、破壊的反応を阻止するために適した時期に間に合うように治療を施すことなど、この可能性を秘めた治療法には、本質的に多くの難しい点がある。つま
り、患者はしばしばこれらの反応が発生した後に治療を求めるからである。

幸運なことに、TNF-αの役割をさらに理解し、その作用を阻害する治療法を開発するために、現在、力強い国際的な研究活動がなされている。実際、脊椎の研究において、この分野は国際協力のモデルとなっている。Myers博士らによるこの新しい研究は、スウェーデンからの協力の他に、海を越えた研究者同士の結びつきがあった。Myers博士を始めSan Diegoの研究者らは、菊地臣一博士と五十嵐環博士が率いる日本の福島県立医科大学の研究チームと共同研究を行った。Myers博士は、この国際色豊かな研究チームの活動を調整し、円滑に進めてくれたOlmarker博士にも感謝の意を表した。

参考文献：

lgarashi T et al., Exogenous TNF-alpha mimics nucleus pulposus-induced neuropathology: Molecular, histologic, and behavioral comparisons in rats, presented at the annual meeting of the International Society for the Study of the Lumbar Spine, Adelaide, Australia, 2000; 2000 Volvo Award winner in basic science studies, Spine, 2000; 25(23):2975-80.

Olmarker K and Larsson K, Tumor necrosis factor alpha and nucleuspulposus-induced nerve root injury, Spine, 1998; 23(23):2538-44.

The BackLetter 15(7): 73 80 2000

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死のフラグメント

Sci. Signal., 24 February 2009
Vol. 2, Issue 59, p.

神経科学
死のフラグメント

John F. Foley

神経系発生過程において、細胞死の機構によって不適切なニューロンおよび軸索枝が排除され、適所で生存可能な連結のみが残る（Nicholson参照）。しかし、神経細胞死および軸索変性は神経変性疾患でも生じる。細胞死は、神経栄養因子の欠如による受動的な場合と、腫瘍壊死因子受容体ファミリーのメンバーのような受容体を介する能動的な場合とがある。Nikolaevらは、このような受容体の1つであるDR6（オーファン受容体と考えられる）が神経前駆細胞に比べて分化したニューロンに多いことを発見した。DR6の欠損または抗体によるDR6の遮断は、in vitroでマウス脊髄ニューロンを栄養因子枯渇による細胞死から保護した。コンパートメントチャンバーでのニューロンの培養によって、DR6は神経細胞死と軸索変性に必要であることが示された。しかし、細胞体死は（以前に示されているように）カスパーゼ3によって媒介されるのに対して、軸索変性（カスパーゼ非依存性と考えられていた）は非古典的エフェクターであるカスパーゼ6によって媒介された。DR6の細胞外ドメインとヒトFcの融合タンパク質は、正常の感覚神経軸索および運動神経軸索に結合したが、栄養因子を除去して培養した軸索には結合しなかった。また、栄養因子を除去したニューロンの培養液中ではDR6結合タンパク質が認められたが、正常なニューロンの培養液中には認められなかった。ニューロンの栄養因子除去培養はアミロイド前駆体タンパク質（APP）の切断を誘発し、DR6に対して高親和性の結合を示す断片（N-APP）が生じた。栄養因子枯渇に応答するニューロンの変性はN-APPに対する抗体によって遮断され、Appノックダウンによって、対照のニューロンに比べて、栄養因子除去によるニューロンの細胞死が減少した。最後に、DR6欠損およびApp欠損マウスでは神経筋結合部で同様の軸索剪定異常が見られた。以上の結果から、APPおよびDR6が（別個のカスパーゼを介して）栄養因子枯渇後の神経細胞死と軸索変性を媒介することが示唆される。