内部被曝を論じるブログ

Bandazhevskyの病理データにかんして

Sun, 01 Nov 2015 15:51:03 +0900

Bandazhevskyの、Swiss Med Weeklyの主要論文２編にかんする学術的価値は、私は、なるべく中立的に、震災直後から評価する方向で受け止めています。

一方、Bandazhevskyは、論文以外にも、著書や、小論文のようなものを書かれておられ、私も震災後、ネット検索で、彼の発表されておられる、心筋病理像などを目にしてきました。

私も、日常的に主には実験動物の、そして時としてヒトの病理標本を、実際に自分で取り扱う現役の研究者ですから、いろいろと感じるところはありました。

不整脈関連のことを、自分の背丈の届く範囲で議論する以外には、あまり、かれの病理標本のデータを、他の学者と話し合ったことはなかったのですが、あとから見返してみると、震災後から、批判的な意見を述べておられる方もおられることを知りました。一部の批判にかんしては、もっともな指摘もあります。

（ただし、写真の撮り方が上手いだとか、下手だとかいう、技術的な部分に関する個人的な感想は、ここでは棚上げにしておきたいと思います。得てして、恵まれた立場にいる研究者というのは、最良の機器、理想的な道具が、当たり前のように使える幸運を、誰にでも享受できるものだと錯覚しがちですが、私も自分の研究室の立ち上げの時に経験があるのですが、他のラボがジャンク品として、廃品にだしているような、古びた、調節機能のままならない顕微鏡を引っ張り出してきて勝負しなければならない苦境というものはあります。また、病理標本のプロセッシングにしても、パラフィン自動埋包機というものを、有能な技官の方が、全部代行してくれるという状況も、教室によっては当たり前の光景だと思いますが、時に、こういう泥臭い作業も、ひとつひとつ、手作業で、温度の不安定なイカれかかった恒温槽で処理しないといけない、そんな、ダイハードな状況というのも、あり得るわけですから。）

その上で、心筋の断裂像があるのか、ないのか、アーチファクトに過ぎないのか、また、炎症性変化があるのか、ないのか。

結論を言えば、どちらも（それぞれの所見があってもなくても）、メカニズム的には十分考えうる。

個人的には、Badazhevskyの心筋症の場合、病理像から得られるメカニズム推定は、限定的なものであろうという、推測の元に、当ブログでのメカニズム推定を行っています。

しかし、例えばQT 延長の致死性不整脈発作であるtorso-de-pointというのは、心室心筋の「痙攣状態」のようなものですから、心筋の過興奮毒性（注）のような形で、心筋がびまん性に壊死像を示すことがあっても、それはそれで、結果像としてはありうる話ですし、その際には、基礎疾患などがあり、心筋炎症を経て心室細動に至るような心筋炎による心筋症などとはメカニズムが違う想定をしているわけですから、炎症反応（浸潤細胞）は、二次的なもので、ごく軽度にとどまる可能性が考えられます。したがって、すくなくとも、Bandazhevskyの病理像の、不定形的な所見をもって、彼のプライマリな発見（微量の放射性セシウムによる心筋症、伝導路障害など）を、否定する材料には、全くならないだろう、というのが、震災直後からの、一貫した私の見方です。

（注）excitotoxicity（興奮毒性）という専門用語は、厳密には、神経生物学において、神経細胞が、グルタミン酸などの神経伝達物質の過剰刺激によって、過興奮という状態を起こし、細胞死を来す現象として知られています。メカニズムに関しては、現在進行形でいろいろな議論がありますが、たとえば細胞内カルシウムがオーバーロード（細胞質内にカルシウムイオンが過剰に流れ込むこと）して、細胞死に至る、などのメカニズムで説明されています。ただし、細胞は正常の興奮状態でもカルシウムのシグナルは有効に利用することができるので、異常カルシウム・オーバーロードが、正常の反応と質的にどう違うのか（流入量が過剰なのか、持続時間の問題なのか、タイミングなのか、他にセイフティ・スイッチがあるのか）、いろいろな角度からの面白いことも解明されつつあり、まだまだ現在進行形で研究されている分野です。ともかく、「細胞が異常なまでに興奮したり、過度の刺激をうけると死ぬ」という現象自体は、様々な実験系で再現性が高く、一般的に広く受け入れられています。このブログでは、「細胞がたとえば痙攣状態になるような、異常な活動をしたら、細胞死のリスクが高まる」と、少し広い意味に拡張して、興奮毒性という言葉を使っています。日常生活での経験則として、誰もが知っている現象としては、「こむらがえり」を考えてみてください。誰しも、寝ている時に足がつって、痛みで目がさめたという経験はあると思いますが、あの、こむらがえり（有痛性筋痙攣と言います）。筋肉の細胞が、過度に興奮してまさに痙攣しているわけなのですが、この、過度の興奮のために、筋肉細胞が細胞死を起こすことがわかっています。

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微量放射性セシウムによる心筋症メカニズムの理論の、その他の症状への拡張

Sun, 01 Nov 2015 15:21:54 +0900

当ブログ記事を執筆するにあたり、最初から理論を拡大しすぎるよりは、まずは「一点突破」を目指して、もっとも定量的議論が明確にできそうな、Bandazhevskyの微量放射性セシウム心筋症の説明に、分野を絞って議論させていただきました。

（ただし、この記事で議論させていただく下記の内容は、当理論を執筆開始の時点で、以前の記事に関連する議論の欄外で述べている通り、ほぼすべて想定済みです。あくまで、メインの議論で混乱を避けるため、議論を控えてきた、という意味です。）

心筋症の議論には、ある程度の議論の流れが出来たのではないかと思いますので、類似のメカニズムで起こりうるであろう、その他の症状に関して、少しだけ議論させていただきたいと思います。

当理論を当てはめる際に、いくつかの議論の着眼点があるのですが、

(1) KirなどのCsイオンに対する高親和性のカリウムチャネルが、高発現している臓器

(2) カリウムチャネルによる電位調節が、組織機能維持に重要な働きをしている臓器

(3) 直列接続（神経系、骨格筋、ギャップジャンクションが重要機能をもつ臓器）

(4) Kirチャネルがdominant positiveになることにより生じる、タイミングのズレが、不安定性創出になるような、フィードバック制御をしている機能

この4点を目安に、その他の臓器への理論拡大として、アタリをつけていきます。

（１）の理由は説明の必要はあまり無いですよね。いくら放射性セシウムで内部被曝しようが、放射性セシウムがアタックするターゲットが、その臓器に存在していなければ、恐るに足りません。散々ブログの記事で繰り返してきましたが、放射性セシウムのターゲットは、セシウムイオンが固くはまり込む、Cs高親和性のカリウムチャネルだと想定しています（Kir1.1, 2.1&2.2, 3.1&3.2, 5.1など）。

図で列記してみたいと思います。

次に(2)の条件、「カリウムによる電位調節」の重要性。最初に書いたように、生体の細胞にとって、Kイオンの調節というのは、原始太古の時代に細胞というものができて以来、極めて重要な役割を担っていて、Kイオン調節のおかげで、細胞が電池として機能しうるのだ、と書きました。したがって、Kチャネルが重要でない細胞など、存在しないのですが、「その臓器で、おそらく微量セシウム内部被曝でやられうると思われる、どの調節機構に焦点を当てるのか？」となると、なかなか難しいものがあります。

心室心筋では、当ブログで論じているように、再分極第２相の外向きK電流がやられる、と考えられます。

おそらくですが、血管平滑筋、骨格筋、神経細胞、膀胱の排尿筋などでも、似たようなメカニズムで、興奮状態の鎮静、という部分でのK電流が影響を受けるメカニズムが、まずは類推できます。

そのほかの臓器に関しては、仮説としてはいくらでも述べることは可能ですが、現段階では、何か確からしいことに言及できるような判断材料が揃っていない、という状況です。とは言っても、それでは考察が進まないので、最新の医学研究からわかっている知見を頼りに、出来うる限りの推測を、チェルノブイリ事故後の疫学調査と照らし合わせて、各臓器の機能障害のメカニズムの各論を考えてみたいと思います。上の図に、一部の情報を、簡略に挙げておきました。

次に、(3)の条件、「直列接続」を解説してみます。

ごく微量の放射性セシウムが、その臓器機能全体に影響を与えるためには、その臓器に何百何千億個もある細胞の中のたった１個の細胞が、ただ単に死んでしまったりとか、ただ単に、みんなとは別に個人行動的に怠けてしまうだけでは、他の細胞が機能をカバーしてくれるので、臓器全体の機能には影響の出ようがありません。

従って、ごく微量の放射性セシウムによって臓器機能に影響がでるとすれば、このブログでも繰り返し述べてきたように、細胞群が何らかの直列接続で機能を果たしていないといけないのです。

直列接続の機能が、臓器の機能に、何らかの重要な役割をしているだろうということが分かっている臓器、あるいは、予想される臓器を、列記してみたいと思います。

まあ、一言で「直列接続」と言っても、たった２個３個の細胞がギャップジャンクションで繋がっているだけでも、直列接続には違いありません。ですが、当ブログの試算では、数百個くらいの細胞が直列接続をしていて初めて、Bandazhevskyの報告と同程度の微量のセシウム内部被曝で、臓器症状が出得る、と見積もっています。上記の直列接続臓器の、直列細胞個数は、ざっとした見積もりでは、まあだいたい、このレンジに収まっているものが多いのではないかと思います。（ただし、免疫系・造血系のストローマ細胞（間質支持細胞）は、まだ研究の端についたばかりの分野なので、未解明ですが）。

(4)の条件、「制御の不安定性」がなぜ必要と考えられるかと言いますと、そもそも細胞内で、ごく微量の放射性セシウムがたった１個崩壊し、そこからたった１本のβ線、γ線が出たところで、その細胞が死ぬということは無いでしょう。また、細胞の中にあるたった１個のカリウムチャネルが壊れたとしてもその程度で、その細胞が死ぬ、ということも無いでしょう。問題は、（正常では細胞がシステムとして、上手にタイミングを同期して、フィードバック調節をしている、その）、タイミングの調節に遅れが生じると、制御理論的には、安定性余裕の喪失が起こりうると考えられる、という部分が、理論の根幹として、大事なのです。（制御の安定性に関しては、別途補足記事をご参考ください）

昔のカラオケ屋さんに行くと、マイクがキーンという耳障りな高音を発して、「ハウリング」という現象をよく起こしていました。なぜああいう現象が起こるかというと、マイクがスピーカーからの音を拾って、また増幅にかけてしまう、という、正のフィードバックが働き、「発振」という状態が起こっているからなのですが、（日本のメーカーが得意な分野ですが）いろんなモノ作りの際や、生体内で行われている制御も、この、正のフィードバックが掛かりにくくなるように、上手く設計されていて、この設計要求事項を、制御の「安定性余裕」と呼んでいます。ごくごく微量の内部被曝で、システム全体の破綻が起こる際の、もっとも考えやすいメカニズムが、この、安定性余裕の減少（安定性の破綻）だと想定しています。

したがって、逆に考えると、微量セシウム内部被曝等で、臓器のシステムとしての、機能破綻が起こりうる目安として、フィードバック制御が関わっているような機能の発振状態を、ヒントにするのが良いと思っています。

以上の条件を踏まえた上で、それぞれ考えうる、臓器機能障害の各論を、推測的なメカニズムと、チェルノブイリ事故で得られた知見を交えて、解説して参りたいと思います。

(a) 血管病変

チェルノブイリ事故後、様々な血管病変の疫学報告がなされています。議論を始める前に、まずは、血管の構造を図で解説してみます。

心臓から送り出された血液は、動脈という血管を通って全身に送り出されますが、この動脈という管は、実に巧妙な（それでいてシンプルで合理的な）構造をしていて、誠に上手に、血液を流す、という技をやってのけてくれています。

動脈の機能の面白さと巧妙さを書き始めると、（分かっていること、分かっていないことも含めて）それだけで教科書が何冊もかけてしまう程なのですが、一言で言うと、程よい弾性を持っていて、その弾性が実に巧妙に調節されています。（この弾性調節が破綻した状態が、「高血圧」と呼ばれる状態だったり、血管が攣縮性の「虚血発作」だったりするわけです）。

この、弾性を調節するための構造が、上記の左図の断面図です。外膜、血管平滑筋（中膜）、血管内皮（内膜）という３層構造になっています。

システムとして、巧妙な機能連動を計るために、血管平滑筋同士、血管内皮同士は、ギャップジャンクションという構造で連結されていて、電気的な巧妙な繋がりを保っています。

例えば、右の図。これは、平滑筋の活動電位の図の伝わり方を、わかりやすく概念図で示したものです。

図では、脱分極（興奮状態）の伝搬を、「直列シグナルの例」として図示していますが、実際にセシウム内部被曝で、システムとしての破綻や不安定性に繋がるのは、ブログの本文の理論と同じく、再分極（興奮状態の鎮静）にかんする直列接続の方なのではないかと考えています。

では具体的に、システムとしての、血管の弾性調節の機能に、破綻が生じたらどうなるでしょうか？

例えば、比較的大きな動脈で、平滑筋の安定性の破綻（例えば血管攣縮のような形で）が起これば、もしかしたら、「動脈解離（血管中膜が裂け、外膜側と内膜側が乖離すること）」のようなことが起こる可能性が想定し得ます。また、何度も繰り返し血管攣縮、血管狭窄を繰り返すような好発部位に、血液の流れのストレスが掛かると、「動脈瘤（動脈の内腔が風船のように膨らんで、コブを作る状態）」のような病変が起こりうる可能性も考えられます。

あるいはまた、例えば、全身の血圧に影響を与える、中等度ー比較的抹消の動脈が、弾性機能に破綻をきたしたら、高血圧を来たし得るとも考えられます。

チェルノブイリ後の疫学調査でも、様々な血管病変の症例数の増加の報告が挙げられています。高血圧、動脈硬化、動脈瘤、血管出血性病変、血管狭窄・閉塞性病変、等々、さまざまな報告が挙げられています。古典的放射線医学理論に留まらない、様々なメカニズムの検討が必要だと認識しています。当ブログでの理論の延長線上での血管障害の説明は、内部被曝での量的な関係を説明する上で、比較的きれいな説明がつけられる理論なのではないかと思っています。

(b) チェルノブイリ膀胱炎、膀胱癌

次に、膀胱の話をしてみましょう。いうまでもないと思いますが、人体の下腹部で尿を貯めておく臓器、それが膀胱です。

図のように、膀胱は、内腔側を移行上皮細胞と呼ばれる上皮細胞層に覆われ、その下に、上皮下interstitial細胞や求心性神経線維層、さらにその下に、排尿筋と呼ばれる平滑筋層があります。

これらの細胞、特に膀胱移行上皮細胞同士は、connexinという分子を発現し、ギャップジャンクションで接続されていることが分かっています（細胞ー細胞同士が、電気的に繋がって連動していると言う事）。interstitial細胞同士もギャップジャンクションでつながり、当然、平滑筋同士もギャップジャンクションで繋がっています。神経細胞はそのものが直列構造で機能をしています。以上列記したように、膀胱の主要な機能に関わる細胞は直列接続をしています。

人間は、いちいち、「さあ、今から平滑筋を伸ばして、膀胱を膨らませて、尿を溜めるぞ！！」などと考えながら膀胱を使うわけにはいきませんから、ある程度のことは、膀胱サマに、お任せするしかないのです。膀胱の各細胞も、上記のように、実に巧みな連動を保って機能しているために、スムーズに蓄尿、排尿ができていることが分かっています。実際、蓄尿や排尿の機能障害の多くの患者さんでは、この連動機能が異常になっているということが分かっています。

さて、膀胱の機能と、各細胞の電気的興奮状態の連動に関しては、上記のように詳しいこともいろいろ分かっていますが、例えば、ギャップジャンクションという、細胞の電気的連動性に関わる部分の障害が、膀胱炎や、過活動性膀胱症で報告されています。ここからは、あくまで推測に過ぎませんが、当ブログで考察してきたような（心室心筋の発振状態、痙攣状態）ことが、微量セシウム内部被曝下で、膀胱の排尿筋や、膀胱上皮付近で起こったらどうなるでしょうか？細胞が痙攣状態に陥れば、その細胞は、「excitotoxicity」（注）と言って、細胞死に陥るリスクにさらされると考えられ、慢性的に、繰り返し膀胱炎を起こすような可能性も想定できます。

では、チェルノブイリ事故で、何が報告されているのか？

重要な研究が、日本人研究者によって発表されています。チェルノブイリ膀胱炎・膀胱癌と言われている病理研究です。

Romanenkoと福島らの論文では、チェルノブイリ事故後の疫学調査で、セシウム汚染地区の、セシウム内部被曝患者における膀胱癌、異形成が大変高頻度に見られ、患者の膀胱組織において、慢性炎症の関与を示唆する所見があり、慢性炎症からの発がんを示唆させています。

この研究は、原発事故後に、東大の児玉先生が国会での演説の際に紹介をされたそうなので、すでに目にされたことのある方も多いかもしれませんね。

私はこの研究はその他のチェルノブイリ事故後の疫学報告と照らし合わせてみて考えた上、重要な知見だと思っていますが、ただし、少々留意しておくべきことは幾つかあります。一つは、論文の尿中セシウム排泄量は、事故から何年も経った後での計測値です。内部被曝量の見積もりにしても、事故直後はもっと高かったのではないか、という推測も可能で、本当に、最初からこの程度の微量セシウム内部被曝量で膀胱癌や異形成に至るのかどうかは、よく分からないというのが現段階での見解かと思います。もう一つは、この病理学研究は、前立腺肥大患者などの膀胱組織を調査したものなので、一般大衆の、セシウム内部被曝による膀胱癌のリスクがこれと同程度になるわけではありません。ということで、スタディのデザイン上、やむを得ない制約もありますが、それを踏まえた上で、重要な研究結果です。

ここからは余談になりますが、「炎症」というのは、生体にとって、良くも悪くも、無くては成らない重要な反応です。問題は、炎症が長く続く「慢性炎症」と呼ばれる状態です。急性の炎症は、それが臓器死や個体死につながるものでなければ、むしろ生体にとって必要な現象であることも多く、炎症が治まって仕舞えば、患者はもとの健康体に戻ることができます。一方、ごく微量の炎症であっても炎症が遷延化してしまうと、「慢性炎症」という状態を引き起こし、各種の慢性疾患を引き起こすことが分かっています。人間の発がんも、分かっているだけでも、３割以上は、慢性炎症が関与しているとされています（この割合の数字は、今後の発がん学の進歩とともに、上がっていくだろうという見方もあります）。慢性炎症の重要性は、かなり早い時代から注目されていて、日本人では1910年代には東大の山極勝三郎らが、ウサギの耳にコールタール刺激による人工発がんモデルを作成した先駆的な貢献が有名です。時代をはるか下りこの数年来、より扱いやすい、遺伝子操作による慢性炎症による動物モデルなどが次々に確立され、具体的なメカニズムを含めた議論の上で、慢性炎症研究への注目が増してきつつあります。

また、セシウム内部被曝が膀胱癌に関与していたと仮定した時、実はもう一つ、慢性炎症の理論以外に、別のメカニズムによる説明が可能です。

近年、ギャップジャンクション（コネキシンという生体分子により細胞が電気的に連動するための連結機構）の機能不良が、各種の発癌過程に、重要な役割を果たしているのではないかという理論が提唱されています。膀胱癌も含めて、様々な癌組織で、ギャップジャンクションの機能不良や、ギャップジャンクション関連分子の発現低下・変性が見られ、逆に癌細胞にギャプジャンクションを強制発現してやったり、ギャプジャンクション機能強化をしてやると、癌細胞増殖を抑制したり、癌細胞を殺したりすらできる、ということが分かってきています。つまり、細胞というのは、生体内ではコミュニティを成していて、細胞の機能連動はもちろん、細胞の分化・増殖にも、細胞ー細胞間の、メッセージの連携プレーが重要で、お互いに話し合って、正常な増殖・分化タイミングを決めている。この連携が破綻すると、ある細胞の増殖能の暴走が始まり、癌化の重要なステップへと至るのではないか、という理論です。

まさに後者のメカニズムは、微量セシウム内部被曝での心室心筋の機能連動の破綻のメカニズムとよく似ており、チェルノブイリ膀胱癌を説明するのに、理解しやすい理論だと思います。

ここに記したメカニズムが正しいのかどうか、初期からの内部被曝量の見積もりの妥当なのかどうか、など、幾つかの点は議論の余地がありますが、セシウム内部被曝での、膀胱関連の障害に留意しておかなければならないと、福島らの論文は示唆しています。

(c) 白内障

セシウム内部被曝の影響を考えるときに、意外に盲点になるかと思うのが、眼の水晶体への影響の可能性かと思います。驚くことに、チェルノブイリ原発事故後に、白内障の好発が複数の疫学調査で発表されています（Bandazhevskyのほか、"Number of bilateral lens opacitiesand level of incorporated Cs-137 in Belarussian children" by Arynchin and Ospennikova, 1999など）。

白内障というのは、目の水晶体というレンズの部分が、濁ってしまい、物が見えにくくなる病気です。

高線量の外部被曝にさらされた際の水晶体への影響は、古典的放射線医学理論でも、現在進行形で、比較的知見が蓄えられています。原発作業労働者や、原発事故処理活動に関わった大人が白内障を好発する場合には、大筋はその考え方で良いのだろうと思っていますが、実は、汚染地区の小児にも、大変高頻度に白内障が好発することが、チェルノブイリ事故後の疫学調査で分かっています。小児が高線量外部被曝にさらされていた状況は考えにくく、おそらく多分、放射線絡みの白内障に関しては、従来の理論以外にも、別のメカニズムに依るものを、見落としてしまっているのではないかと感じます。Bandazhevskyは、たしか、やはり微量セシウム内部被曝が関与していると発言していたはずだと記憶しています。

一体、どんなメカニズムを考慮していけばいいのでしょうか？考えるための材料は、最新の医学研究でも、まだまだ不足していると個人的には感じるのですが、まずは、人間の目のレンズ細胞の図を記します。白内障というのは、このレンズの、絶妙に調節された透明性が失われ、濁ってくる状態です。

（注）あくまで概念図的な構造で、一部不正確です。実際にはもっと沢山の細胞がギッシリと詰まっています。

昨今では、レンズの透明性維持に、レンズ細胞のイオン濃度調節、容量調節、そのための、レンズ細胞同士の機能連携が重要ということが分かってきています。ただし、成熟レンズ細胞（図の黄色い部分）では、Naイオン、Clイオンの調節が重要であり、Kイオンの挙動はあまり解析されていません。これは、成熟レンズ細胞にはKチャネルは存在しないとされているためだと思います。ただし、Kイオンは無関係なわけではなく、レンズ上皮細胞（図の赤い部分）には、多くのカリウムチャネルが存在し、Kirも発現していることがわかっています。Kirとカウンターに働くカリウムチャネル（各種Kvチャネル系:KvLQT1, MiRP2のほか、BKなど）の存在もわかっています。Na/K-ATPaseという分子ポンプを回して、細胞内外のNa, Kイオン濃度調節をしていることもわかっています。レンズ上皮細胞同士もギャップジャンクションを介して接続しています。

重要なことに、動物実験では、レンズ細胞の各種のコネキシン（ギャップジャンクションを作る重要な生体分子）を阻害してやると、白内障を生じることが分かっており、レンズ細胞同士の、なんらかのイオン調節機能の連動が、能動的にレンズ透明性の維持に重要ということが解明されつつあります。

微量のセシウム内部被曝は、心室心筋においては、興奮・脱興奮のタイミングを狂わせ、システムとしての安定性に破綻を来すというメカニズムが当ブログの理論です。水晶体に於いても、あくまで考えうる可能性の一つに過ぎませんが、似たようなメカニズムで、例えばレンズ上皮細胞の機能同期不良が、なんらかの形で、レンズの各種の細胞におけるイオン濃度調節機能異常から、レンズ透明性維持機能が破綻したり、上皮細胞などの同期不良がなんらかの形で細胞分裂や成熟過程のタイミング異常によるレンズ細胞配列の異常などにつながる可能性は、十分に想定し得ると考えています。

以上を一言でまとめますと、セシウム内部被曝による、レンズ透明性維持機能の破綻や、レンズ細胞アラインメント（配列）の不整化などのメカニズムを、あくまで一つの可能性としては、想定しておいても良いのではないかと思います。

(d) 神経症状、骨格筋症状

当ブログでは、心室心筋細胞での、脱分極（興奮状態）、再分極（興奮状態の鎮静）のタイミングのことを、主テーマとして議論してきました。セシウムが、心室心筋の、Kirという、ある種のカリウムチャネルに異常を来たし、システム全体としての、制御機能の安定性の低下から、破綻が生じる、という可能性に関する考察です。

実は、心室心筋の時に考察してきたのと、全く同じ議論が、同じく「興奮性臓器」である、骨格筋と、神経系での活動・鎮静の制御にも、そのまま成り立ちます。心筋と同じような電位調節を受け、心筋細胞と同じようなKチャネルが重要な働きをしていて、心筋細胞と同じように、骨格筋も神経組織も、「直列接続としての機能」がシステムとしての働きに重要だからです。

心臓での話は、一言で言うと、心筋細胞が痙攣のような状態になったら、不整脈が起こり得るよね、という話でした。

では、骨格筋で、痙攣状態が起こったら、どんな症状がおこるでしょうか？神経系で、神経細胞が痙攣状態のような状態になれば、どんな症状が起こるでしょうか？

考察していけば、この分野も、延々と議論できてしまうのですが、実際、チェルノブイリ事故後の疫学調査でも、様々な、神経筋疾患の疫学報告がされています。微量のセシウム内部被曝による、当ブログと類似のメカニズムが関与していた可能性は、考察に値するのではないかと考えています。

(e) 消化管疾患

チェルノブイリ事故後、各種の消化管疾患が、放射性セシウム汚染地区で増加していることが報告されています（胃癌・胃炎・胃十二指腸潰瘍・大腸癌等）。内部被曝との関連を明らかに示す疫学調査は私の知る限りな調べられていないと思いますが、おそらく、外部被曝量からの見積もりよりは、内部被曝によるメカニズムを考察したほうが、説明が容易なのではないかと思います。

上の表に挙げたように、胃粘膜上皮細胞、大腸粘膜上皮細胞、消化管平滑筋細胞では、いずれもCs高親和性Kチャネル(Kir2.1等)を発現しており、放射性セシウムのターゲット分子（候補）を持っています。消化管粘膜上皮細胞は、KvLQT1 (KCNQ1)により、胃酸分泌調節、消化液・粘液分泌調節がなされ、一方、消化管平滑筋では、Kイオン調節は静止膜電位や再分極の調節に重要です。

また、胃粘膜上皮細胞同士、腸粘膜上皮細胞同士、消化管平滑筋細胞同士は、ギャップジャンクションにより直列接続を受け、電気的に巧妙な連動をなしています。以上、すべての項目で、放射性セシウムのターゲット臓器としての条件を満たしています。

(i) 胃癌・大腸癌などと、KvLQT1(KCNQ1)の関わりを示唆する研究、(ii) 胃癌・胃炎・ゲリコバクターピロリ菌感染や大腸癌とギャップジャンクションの発現・機能異常との関連を示唆する研究もあり、消化管細胞同士のカリウムイオン調節・電気的活動の直列連動の異常から、各種癌や胃腸炎にいたるメカニズムの存在を示唆しています。

消化管ではありませんが、同じく消化器系の癌で、チェルノブイリ事故後に好発の疫学調査があるもののひとつに、膵癌が挙げられます。膵臓というのは面白い臓器で、内分泌（ホルモンなどの血中への分泌）と、外分泌（消化液の消化管への分泌）を、共に担うユニークな臓器です。膵臓の内分泌機能に関しては糖尿病関係の研究から、極めて多くの知見が蓄積しているのですが、臨床上よく問題となる膵癌に関しては、主には外分泌系からの発癌が重要視されています（もちろん内分泌系由来の膵癌もあります）。ここ数年のことですが、いわゆる一般的な膵癌に関しては、膵臓のacinar細胞由来の発癌が問題だということが証明されて来ました。このacinar cell同士もまた、ギャップジャンクションにより電気的な連動をしており、Kir系（Kir2.1や2.3など）のセシウム高親和性のKチャネルを発現しており、KvLQT1(KCNQ1)などのKチャネルによる細胞内Kイオン濃度調節が、膵液分泌など様々な役割を果たしていることが分かっています。やはり、注視しておくべき臓器の一つであることには違いないと思っています。

(f) 乳腺

チェルノブイリ事故後、放射性セシウム汚染地域で、乳癌の増加が多数の疫学調査により報告されています。これも、内部被曝との関連を明らかに示す調査は知りませんが、やはり、外部被曝の見積もりよりは、セシウム内部被曝による理解の方が、容易だろうと考えています。

乳腺上皮細胞、乳腺筋上皮細胞は、いずれも、セシウム高親和性のKir2.1などを発現しており、放射性セシウムの分子ターゲット候補を持っています。カリウムイオン調節は、乳腺細胞の浸透圧調節、乳汁分泌などに重要と考えられており、ギャップジャンクションによる乳腺細胞の直列接続も同様に、これらの機能に重要です。また、乳癌組織で、ギャップジャンクションの発現低下も報告されており、乳腺細胞同士の密な直列接続による機能連携が、正常乳腺組織の維持に重要であろうと示唆されています。

以上、乳腺もまた、放射性セシウムのターゲット臓器としての条件を満たしています。

(g)甲状腺疾患

すでに皆様がよくご存知のように、チェルノブイリ事故後には甲状腺疾患が多発しました。公的に認められている統計、認められていない統計などいろいろあると思いますが、ざっと広く統計を拾うと、甲状腺癌、甲状腺機能低下症、亢進症、甲状腺炎などなど。一般的には、甲状腺疾患一般は、甲状腺癌の症例が１例見つかれば、その1000倍は甲状腺機能障害の症例がある、と言われています。

この、チェルノブイリ事故後の各種甲状腺疾患ですが、一般的には、チェルノブイリ事故に関連する甲状腺疾患は、放射性ヨウ素の初期被曝によるものに帰結されており、セシウム内部被曝は強くは示唆されていません。というのも、特に事故後生まれた子供たちでは、診断数も事故後１０年をピークとしてその後現象に転じていることや、逆に年齢の高い層には晩発性に診断数が増えているという疫学上のパターンがあるせいなのでしょうね。そのほか、いくらかの疫学調査の結果や、あとは、現代医学的は、どうしても、放射性ヨウ素内部被曝に関する医学知見の蓄積があることと、放射性ヨウ素の体内動態が圧倒的によくわかっていることなどから、原発事故後の甲状腺疾患に関しても、放射性セシウムよりは、放射性ヨウ素の方に結びつけられて考察されるのでしょう。

ただし、あくまで私見ですが、放射性セシウム内部被曝による影響が関与していた可能性は残しておいたほうが良いのではないかという気がしています。甲状腺濾胞上皮細胞同士は、ギャップジャンクションで直列につながっていることが分かっています。また、セシウム親和性の各種のKir系のチャネルが数多く発現しています。甲状腺濾胞細胞におけるカリウムイオンの調節は、甲状腺ホルモン産生、そして甲状腺細胞自身の増殖調節に極めて重要だということが分かっています。したがって、放射性セシウムのターゲットになりうる臓器としての条件は満たしているわけです。

生物学的な実験結果から分かっていることとしては、甲状腺細胞のギャップジャンクション強化により、細胞増殖抑制が起こります。逆に多くの癌細胞ではギャップジャンクション機能の抑制。マウスの実験での甲状腺濾胞上皮細胞でのカリウムチャネルの阻害は、甲状腺機能低下症につながり、T3,T4↓、TSH↑という甲状腺ホルモンバランスにいたります。（ちなみに高TSH血症は、近年、甲状腺癌のリスクファクターと捉える考え方が一般的です）。

あくまで可能性にすぎませんが、その他の臓器異常のメカニズムと似たように、直列につながった濾胞上皮細胞の、膜電位シグナルの制御の安定性の低下から、発振状態を来し、ホルモン産生能の異常、細胞増殖能の異常に至ったり、炎症性変化につながったりすることは、可能性としては考えておいても良いのではないかという気がします。

ただし、チェルノブイリ事故にせよ、福島第一原発事故にせよ、疫学調査を見るときには注意事項があります。甲状腺機能異常症というのは、もともと、正常のポピュレーションにも多い疾患であり、甲状腺癌も潜在的には、一定の割合で存在するため、疫学調査からバイアスを排除して結論に至るのは、容易ではないと思います。予断を排し、出来うる範囲で良いので留意を続けていただきたいと思っています。

(h) 免疫系・造血系異常

チェルノブイリ後、様々な免疫系、造血機能系の異常の疫学調査が挙げられています。日本でも、福島第一原発事故後の、野生ニホンザルの白血球数の異常などの調査（羽山さんらによる）というのが報告されています。ニホンザルの研究は、私もまだ原著に当たっておりませんが、骨格筋中のセシウム内部被曝量で、数百ー1000Bq/kg程度の内部被曝量だったと記憶してます（これ、ちなみに、Bandazhevskyの臓器別内部被曝量のデータを当てはめると、ホールボディーカウンターでは、全体重あたり数十から100Bq/kg程度に相当するはずで、やはり、Bandazhevskyの心筋症と同程度の桁の、ごく微量セシウム内部被曝という風に理解しています）。

したがって、ごく微量のセシウム内部被曝で、免疫系・造血系に異常を来たし得るのか？そのメカニズムは？という点を考察してみたいと思います。

ちょっと残念なことに、免疫系・造血系での、カリウムチャネルの働き、カリウムイオンの調節、直列接続かどうかの知見というのは、まだまだ、これからの科学知識の蓄積を待たねばならない分野です。

ただ、近年面白いことも分かってきつつあります。

1960年代から1980年代に掛けての、「古典的免疫学の黄金時代」の研究は、免疫細胞を単体で取り出して研究するのが常套手段でした。何も、難しい組織の中での免疫細胞の振る舞いを扱わなくても、簡単に免疫細胞は人体からも実験動物からも単離できるし、また、単離した免疫系細胞の振る舞いも、試験管の中で綺麗に扱えるので、この、試験管の中での研究を手掛かりに、一気に免疫学の学問体制が、完成していった時代です。シンプル・イズ・ベストという言葉は研究にも当てはまり、単純化した、試験官内での研究モデルで、次々に大事なことが発見されていきました。

私たちオジさん研究者が教育を受けた云十年前の学生時代には、例えばリンパ節の中の免疫細胞の分布にしても、何にしても、免疫細胞たちが、試験管の中の反応と同じように、単に液性の因子をお互いに出し合って、それで、住み分けも、増殖も、発達分化も、決められているのだろう、と考えられていました。まあ、イメージで言えば、プカプカと海の中を漂うクラゲ同士が、液性のものを分泌してシグナルをやりとりしているような感じです。

しかし、実は2000年代以降に、とても重要な知見が、生体内の細胞の実際の挙動観察から得られることになりました。

テクノロジーの進歩というのは凄いもので、動物個体のリンパ節の中を生きたまま、つぶさに観察する、などという、以前は夢のまた夢と考えられていた研究方法というのが、2000年代の中盤に確立してきました。これは、ご存知の方も多いと思いますが、下村脩さんのみつけたGFP（緑色蛍光タンパク）という蛍光色素で細胞をラベルすることが出来るようになったことの恩恵でもあります。

すると、生体の中のリンパ節を観察してみると、どうしたことでしょう！免疫系の細胞が、「支持細胞」と言われる細胞（間質ストローマ細胞）の突起と突起でできたレースの上を、密接にコンタクトを保ちながら、這うように移動していることが分かってきたのです。それまで、これらの支持細胞は、ただ単に、リンパ節の構造を維持するためだけに、そこにある、無用の（無用に近い）細胞だと思われてきたにもかかわらず。

たとえば、リンパ節における、FDC（濾胞樹状細胞）。この細胞は、リンパ節の濾胞といわれる部位で、網の目のようにネットワークを張り巡らせていることが、昔から分かっています。面白いことに、Cx43という、ギャプジャンクションに関わる分子を発現しています。このCx43を阻害してやると、各種の免疫系細胞の発達が阻害されます。これらのことから、免疫細胞の正常な発達には、細胞ー細胞間の電気的なコミュニケーションによる連動が必要だ、という新たなパラダイムが開けて来るという期待感が学界に漂い始めています。ただし、あくまでそういうことが想像出来る、という仮想の段階の話で、まだまだ、研究の緒につきかかったばかりの分野です。もしかしたら、樹状細胞のネットワークが、（神経回路のように）お互いに電気的連動をなしていて、なんらかの形で、免疫系細胞の正常な発達を促しているのかもしれませんね。

少し、似た話で、もう少しだけ別系統の研究からの解析が進み、注目されつつある分野の話をしてみたいと思います。

骨髄のニッチ組織（niche: ニッシュともニッシェとも呼ばれます）、と言われる部分に関してです。

皆様は、「幹細胞」というキーワードを耳にされたことはあるでしょうか？いろんな種類の「幹細胞」がありますが、ざっと、「様々な細胞を作り出すための、発生段階の源となる細胞」というのが、幹細胞という風に理解しておいてください。我々研究者にとって、もっとも馴染みの深い細胞が、Embryonic stem細胞（ES細胞）だとか、inducible pluripotent stem細胞（iPS細胞）と言われるものです。後者は山中伸弥さんの貢献を耳にされた方は多いことと思います。

これらの細胞は、今や、いろんなルートで一般の研究者にも入手ができますが、培養して飼ってやろうとすると、なかなかテクニックを要する細胞たちなのです。そんじょそこらの初級者向けの培養細胞というのは、培養ディッシュに細胞を撒いて、培養液を加えただけで、簡単に細胞培養実験を行うことができます。

ところが、ES細胞にしても、iPS細胞にしても、ただ単に、ディッシュに巻いただけではダメで、従来的には、最初に「フィーダー細胞（栄養供給細胞）」というものをディッシュに蒔き、その準備を延々と整えた上で、フィーダー細胞の上に、ようやく幹細胞を撒いてやることが出来るのです（もっとも、最近ではフィーダーの不要な培養方法というのも広まりつつあります）。

なぜこんな面倒臭いことが必要かというと、ES細胞やiPS細胞の「幹細胞性」（幹細胞を幹細胞たらしめる性質）をキープしたまま、上手に培養してやるには、どうしても、フィーダー細胞の助けを借りなければなら無いのです。

これは、生体内のことを考えても、至極納得の帰結なのです。造血幹細胞という一種の「幹細胞」が、骨の中の「骨髄」と言われる組織にあるのですが、造血幹細胞は、骨髄の中のniche（ニッシュ、ニッシェ、ニッチとか言われます）という、支持組織の中にキープされ、ニッチの細胞群のヘルプによって、幹細胞性を保っている事が分かっています。（フィーダー細胞も同じ図式ですね！）

骨髄造血幹細胞と、この、生体内の骨髄ニッチの各細胞群との関係を、図にまとめてみます。

現在わかっているのは、ニッチの中の、骨髄ストローマ細胞（細網細胞：CAR細胞等）の、カルシウムシグナルなどの同期（ギャップジャンクションを介した直列接続）が、骨髄造血系の機能に極めて重要、という知見です。

そもそも細胞のカルシウム波は、細胞のカリウムイオン、ナトリウムイオンなどによる膜電位変化によっても、調節を受けているのは、いろんな細胞での共通事項です。したがって、当ブログで検討したような、微量セシウム内部被曝による、膜電位調節機構の破綻、安定性の損失ということが、造血機能、免疫系細胞の正常な増殖・分化能に影響を与える、という可能性は、推測され得ることだと思います。

まだまだ、生体内での詳細な、免疫細胞系や造血細胞系の機能調節というのは、研究課題が山積みの分野ですが、もしも、ごく微量のセシウム内部被曝と免疫系・造血機能系とが、なんらかの関係があるのであれば、当ブログの理論と同様のメカニズムが潜んでいる可能性を検討しなければならないかもしれません。

（注）excitotoxicity（興奮性による毒性）というテクニカル・タームは、厳密には、神経生物学において、神経細胞が、神経伝達物質（たとえばグルタミン酸など）の過剰刺激によって、過興奮という状態を起こし、細胞死を来す現象を指します。メカニズムに関しては、現在進行形でいろいろな議論がありますが、たとえば細胞内カルシウムがオーバーロード（細胞質内にカルシウムイオンが過剰に流れ込むこと）して、細胞死に至る、などのメカニズムで説明されています。ただし、細胞は正常の興奮状態でもカルシウムのシグナルは有効に利用することができるので、異常カルシウム・オーバーロードが、正常の反応と質的にどう違うのか（流入量が過剰なのか、持続時間の問題なのか、タイミングなのか、他にセイフティ・スイッチがあるのか）など、その他のメカニズムも含め、いろいろな角度からの面白いことも解明されつつあり、まだまだ現在進行形で研究されている分野です。ともかく、「細胞が異常なまでに興奮したり、過度の刺激を受けると死ぬ」という現象自体は、様々な実験系で再現性が高く、広く受け入れられています。このブログでは、神経細胞以外にも拡張し、「細胞が痙攣状態になるような、異常な活動をしたら、細胞死のリスクが高まる」と、少し広い意味で使っています。日常生活での経験則として、誰もが知っている現象としては、「こむらがえり」を考えてみてください。誰しも、寝ている時に足がつって、痛みで目がさめたという経験はあると思いますが、あの、こむらがえり（有痛性筋痙攣と言います）。筋肉の細胞が、過度に興奮してまさに痙攣しているわけなのですが、この、過度の興奮のために、一部の筋肉細胞が細胞死を起こすことがわかっています。

（補足）ここに書き損ねた疾患に、チェルノブイリ事故後の糖尿病の好発があります。１型にしても、２型にしても、同様の考察で綺麗に説明することができます。字数制限のため、別途追加記事を用意したいと思います。

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血圧データに関する議論

Sun, 01 Nov 2015 15:10:20 +0900

この補足記事では、Bandazhevskyの報告している、微量セシウム内部被曝による「高血圧」と、動物実験データ（「低血圧」）の不整合に関して、解釈を書いてみます。

最近知人から指摘されたのですが、Bandazhevskyのデータを信じられない、という方が意外に多いとのことです。彼のSwiss Med Weeklyの心筋症の論文を読んで、おそらく、次のような受け止め方をされる方がおられるのではないでしょうか？

（論文を読んだときに起こり得る否定的意見）：「バンダジェフスキーのデータは、何一つ再現されていない。動物実験で、心電図変化も再現されていなければ、バンダジェフスキーの高血圧との報告も、ラットでは低血圧だ！これほど何もかも再現されないのだから、デタラメに決まっている！」

これは、まあ、（込み入ったメカニズム論に立ち入る必要もないので）データの読み方の問題なので、まず一番に見解を述べることの出来るポイントですね。少し解説を書かせていただきたいと思います。

ちょっとだけ、まず、個人的な体験談を書きますが、Bandazhevskyの論文を最初に私が目にした時、私も、同じように、いくつかのポイントに気がつきました。

かれのデータが、非常にユニークだったために、原発事故直後、動物実験との整合性をたしかめようと、文献検索を行い、Gueguenの論文に行きあたったお話は、以前の記事で述べました

<<以前の記事>>

2つの研究の整合性がきちんとしていれば、それがなによりなのですが、幾つかの、一見、不整合と思えるデータに、すぐに気がつきました。おそらくは、このあたりがネックになり、上記の意見のように、Bandazhevskyのデータを信じられない、と判断される方も、当時は多かったのではないでしょうか？

そのうち、心電図に関するデータの解釈に関しては、以前に書いた通りです。

この補足記事で議論するのは、もう一点、大事なポイントで、血圧データの、見かけ上の不整合という問題があります。

Bandazhevskyは、高血圧になる（しかも血圧は少々不安定）と記しているのに、ラットの実験のGueguenの論文では、低血圧になる、と書かれています。これを持って、「ほら、Bandazhevskyは信用ならない」と、思ってしまわれた方もおられるかもしれません。

でも実は、私はこのデータをみた瞬間に、両方のデータが、どちらも正しかった、という、解釈が成り立ちうる、と考えました。

低血圧と、高血圧が両立する？まさか！

と、否定的な反応をされる方も多いと思います。

私は、医学生物学系でも、「実験」を手がける人間ですので、論文のデータを見た瞬間、まず第一に、そのデータが、どのような研究手段で得られたのか、という実験方法を吟味します。

Gueguenの方法は、観血的血圧測定法と言って、ラットの動脈にカテーテルを挿入し、圧トランスデューサー（圧センサ）といわれるものを接続し、持続的に血圧を測定する方法で、手の込んだ方法ですが、大変正確に、動脈血圧に関するありとあらゆるパラメータを、連続波形として測定することができます。

（図１）

（「医療関係挿絵に使える無料素材」様から借用壊変）

この図のように、最高血圧（収縮期血圧）というのは、一番高い所の血圧になります。一目瞭然、簡単ですね。

一方のBandazhevskyのデータはどうでしょうか？

（じつは、このBandazhevskyという学者、ものすごく大事なデータを論文にまとめているのに、論文を書きなれていないせいなのか、論文執筆に関する、マナーというか、基本的な、「てにをは」が、ちょっと問題のある書き方の論文ではあります。方法論等の記述、データの処理や統計など。もちろん、これらの問題が重要ではないとは言いませんが、しかしながら、一方で、そういう、基本的な部分が、かれのこの分野に関する貢献を薄めるものであってはいけない、と、極力、私は個人的には思っています。問題はあれども、それほど、重要なテーマに関わるデータだと思っています。が、論文を読む学者によっては、このような細部の問題点を重要視する学者も多いと想像しますし、そういう批判的な意見は私も十分に理解できます。特に、放射性セシウム心筋症、という、従来理論からは逸脱した分野では、批判の声が強くなるとしても、宜なるかなという思いです。）

私は、学者として、この、新しい報告をきちんと説明するメカニズムに今は興味をもっているので、最大限、行間を追って、解釈を試みたいと思います。

論文中に詳細の記載がないのですが、おそらく、Bandazhevskyの論文の血圧測定は、「通常の血圧測定」がされたはずです。つまり、カフ（マンシェットと言います）を上腕に巻いて、動脈のコロトコフ音という、動脈の脈波音を、聴診器で聞き当てます。

ご存知ないかたのために簡単に原理を説明しますと、カフ圧が高い時には、動脈が完全にブロックされ、コロトコフ音は聴診されません。徐々に、カフ圧を下げていくと、ある圧を境に、明瞭な脈音が聞こえ始めます。これが、被験者の動脈圧の、最高血圧が、カフ圧に打ち勝った時点なので、最高血圧、と呼ばれます。

（図２）

（「医療関係挿絵に使える無料素材」様から借用壊変）

健常人で、脈波が一定に、安定しているときは、話は簡単です。

観血的手法（図１）で計ろうが、カフ圧（図２）で測ろうが、同一の個体では、最高血圧は、変わるはずがありません。当たり前ですよね。同一人物なんですから。

ところが、血圧が少々不安定な時を考えてみてください。

どういうときに、血圧が不安定になるかというと、不整脈がでていたり、自律神経系に問題をかかえているときなど、脈圧が安定しないことが良くあります。

この時、観血的血圧測定では、常時連続して、血圧を記録しているので、当然、「最高血圧（収縮期血圧）」は、脈波のピークからピークの、平均を、コンピューター上で計算して、収縮期血圧のパラメータとして記述する論文が多いのですが、一方、カフ圧で測定すると、どういうことがおこるでしょうか？

まあ、これは、測定者（医師であれ、看護師であれ）の、心理問題になってくるのですが、「コロトコフ音が聞こえ始めるポイントを持って最高血圧とする」という診断学の教えがある通り、おそらく、最高血圧の中の最高血圧をもって、収縮期血圧と記録する医療従事者が多いのではないでしょうか。

つまり、同じ「最高血圧」と言っても、脈波が不安定になったとたん、２つの測定方法で、乖離が起こってしまいます。

これが、Bandazhevksyの論文と、Gueguenの論文にかんする、血圧データのパラドックスなのではないか、と、私は震災直後に理解しました。実際、Bandazhevskyの論文を読むと、「血圧は不安定」と記述されています。

ただし、この解釈にも、問題がないわけではありません。

なにが解釈上、問題かというと、Gueguenの論文では、明らかなる「不整脈は認められなかった」と記されているのです。ここが、解釈上の一番難しいところなのですが、一つの解釈は、Gueguenの論文の心電図記録は、24時間連続して計り続けているわけではなく、毎時毎時、断続的に数分間記録しては、記録を止め、また記録して止め、ということをくりかえす測定方法です。不整脈の患者も、常時不整脈が出続けているわけではなく、出たり、止まったりを繰り返す方も多いものです。すなわち、Gueguenの方法での心電図記録では、記録時にたまたま不整脈を見落としてしまっていた、という可能性。一方、観血的血圧測定では、(1) 常時最高血圧の値だけを記録し続けたか、(2)同じように断続的に観血測定するのだが、心電図記録のタイミングとはずれていて、不整脈の出がちなタイミングで血圧を記録していた。そして、あるいは、実験者は、血圧測定の脈波系の乱れに目を通すことなく、機械の記録した数値だけのデータを論文に使用した（これは、ここのポイントが重要、と、「用意された目」でデータに注視していないと、よくあることなので、実験者を非難する趣旨の解釈を述べているわけではありません）、などの解釈が成り立ち得るます。

Bandazhevskyの高血圧、血管障害のメカニズムに関しては、別途議論したいと思います。

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心筋再分極の伝搬様式についての補足説明。意外に知られていない最新の知見と動向

Sun, 01 Nov 2015 14:07:10 +0900

このブログの理論をご理解いただくために、多くの方が引っかかるポイントの一つは、心臓が、伝導系を成していて、そのシステムとしての機能は、直列接続である、という点に気がつくことができるか、受け入れることができるかどうかという点かと思います。

最近知人から指摘されたのですが、このブログの理論を誤解されるかたが多いかもしれない、とのことです。いろいろな理由があると思うのですが、その一つが、この、「心臓が直列システムである」ということに気がつかない、あるいは、専門家でも日頃の研究の思考回路が邪魔をしたり、専門知識による先入観によって、直列システムであるということを受け入れられない、という点かと思います。

（先入観に基づいた発言１）「心臓には、何百億個もの細胞があり、たった５０個や１００個、いや千個でも万個ですら、そんな一握りの細胞がおかしくなったからといって、心臓の機能に影響が出るわけがない」

という一般的な先入観や、

（先入観に基づいた発言２）「心臓の再分極が直列接続だなんて、馬鹿な話をするな。再分極は自律調節だ」（これ、知らない方は何の話をしているのか訳が分からないとおもいますが、後段にて詳しく解説していきます）

という、むしろ専門知識があるがための先入観があるのではないかと思います。以前の記事（記事１、記事２）ですでに述べていることなのですが、この補足記事では、それらの誤解や否定的意見に対して、改めて、少し詳しい解説を書いてみたいと思います。

（図）心臓の刺激伝導系

上の図は、心臓の電気的興奮状態が心臓内を伝わっていく様を図示したもので、「刺激伝導系」と呼ばれます。上流（洞結節）に発した興奮状態が、下流（心室心筋）に伝わっていきます。皆様が日頃よく目にする心電図も、この心臓全体の電気的興奮状態の総和を記録したものですし、心臓全体が効率よく、秩序立って血液を全身に送り出すポンプの役割を果たすことができるのも、心臓全体がシステムとして、このように、整然とつながった一連の接続でタイミングを取っているからなのです。

心臓の刺激伝導系が直列システムであるなんて、言われてみればなんのことはないのですが、得てして、生物学の専門家になればなるほど、日々手がけている実験の条件に引きずられてしまい、こんなごく当たり前の条件を、忘れてしまいがちです。あるいは一方、専門知識の豊富な方は、現状での見解の先入観が邪魔をして、「直列接続である」ことに、違和感を覚える方もおられるかもしれません。

そういう、いろんなレベル、いろんなバックグラウンドに応じた、否定的な意見があると想像していますので、ひとつひとつに、見解を書いていってみたいと思います。

まずは、第一の誤解意見について。

ーーーー直列システム、並列システムーーーーー

誤解（直列システムを想定できない）の理由１

原発事故後にも、セシウム内部被曝をアセスするときにも、次のような計算をやっておられた方が多いのではないでしょうか？

（古典的理論での計算）セシウム50Bq/kgの実効線量は、xxxミリシーベルトであり、心臓の等価線量はyyyミリシーベルトである。この程度のエネルギーでは、なにも臓器障害は起こらないだろうが（まあこれ、古典的「確率的影響」の目安であるシーベルトというエネルギー影響換算単位を臓器障害の目安にも当てはめようという目論見自体が古典的理論体系の中だけでもルール違反なんですが）、（古典的計算方法はここで終わりですが、話のネタとして、蛇足的な計算例を書いていきます）、念のため、一個あたりの細胞への影響を計算するためにも、心臓の１キログラムあたりには、１０のzzz乗個の細胞があるから、こいつで割ってやって、、、（以下略）、やっぱり、１個あたりの細胞にたいするエネルギーが小さすぎて、なにも起こらないだろう。。。

このような、古典的理論に沿った計算方法というのも、並列システムにおける考え方の典型的な例ですね。

これは、生物学研究者でも、陥りがちな罠なのですが、人間というのは、毎日の自分の思考パターンに縛られる、という傾向があると思います。何が言いたいかというと、大半の生物学者も、毎日、細胞実験を手がけることが多いのです。（細胞を培養してやりながら、細胞培養液に、薬剤を振りかけて、細胞の挙動を様々な手法を駆使して観察するような実験、というのが、日常のルーチンなわけです）。

この、細胞実験というのは、ほぼ須らく、「並列システム」を取り扱う実験なのです。例えば、典型的な例として１００万個の細胞をだいたい１ディッシュに撒いて、薬剤刺激するわけなのですが、細胞培養液中に薬剤を加える、ということは、１００万個の細胞全体に均等に薬液を行き渡らせ、すべての細胞に、同じ刺激を加えたときの、（並列システムとしての）総和をアウトプットとして捉えて、データにします。

ということで、細胞実験を専門にしていると、実は、「生体には直列のシステムがたくさんあるのだ」ということを忘れてしまいがちです。普段の思考ルーチンに、思わぬ目隠しにあってしまうということもあるのかもしれません。

（では動物個体を扱う学者が、直列システムを普段意識しているか、と言えば、そんなこともなく、私なども、動物に薬剤を投与するときには、だいたい、薬剤が組織に均等に行き渡ったときの、並列システムとしての考え方をすることが大半です。）

やはり、心臓の伝導路など、特殊な系で普段仕事をしている方以外は、気をつけておかないと、直列システムで考えないといけない可能性というのに、最初は気がつくのは難しいのかもしれませんね。

さて、ここまではいいでしょう。まずは、ちょっとザックリとまとめてみます。

心臓は、ここで話題を持ち出した通り、その刺激伝導系は、直列接続です。心臓の脱分極（興奮状態）が、上流のペースメーカーから、次第に、下流の心筋細胞に、次々に伝わっていく。心室心筋同士も、ギャップジャンクションという接続を介して、電気的に興奮状態を伝えていく。心臓の興奮状態の伝わり方が、伝言ゲームのような直列接続をなしているというのは、過去脈々とした医学生物学研究で証明されてきた、紛れもない事実です。これに異を唱える人は、一般の方も、専門家も、おられないことでしょう（でも本当は、きちんとした詳細なメカニズムの証明は難しくて、現在進行形で、長い研究の歴史があるのですけれどね）。

これは、以前に出した説明です。最初の解説では、少し細かい話は抜きにして模式図で感覚的にわかっていただくことを目標にしました。心筋細胞のシグナルが、直列接続をなしていて、上流から下流に、脱分極（興奮状態）が伝搬していく。

ところが、これが、心筋再分極（興奮状態を鎮める時期）のことになると、ちょっと話がややこしくなってきます。

特に、もしかしたら、循環器学をよくご存知の方は、中には異をとなえられるかたもおられるかもしれません。

実は、心筋の再分極の様式に関しては、最初の記事でも異論の可能性を想定し、最後尾の注釈などを入れつつ、出来うる限り正確に書いたつもりですが、簡単な説明にするために端折った部分もあり、また、少々複雑な事情もあり、納得されない方もおられるかもしれません。

ーーーー再分極の直列伝搬についてーーーー

（ここから、少し専門的な話になります。興味のない方は飛ばして下さい）

誤解の理由２：

これ、何度も出した図ですが、心臓の心室心筋の脱分極・再分極のフェーズ（時期、相）の模式図です。図のphase2とphase3（平らになっている部分から、右肩がなだらかに落ちていっている部分）を合わせて、再分極相（興奮を鎮める時期）と言います。この再分極相の挙動を、このブログでは延々と論じています。

上の図は、実験動物の生体内の心筋細胞から記録したデータの模式図ですが、実は面白いことに、この、心室心筋脱分極・再分極のパターンは、細胞実験でも、簡単に再現できてしまうのです。

図の左グラフは、モルモットの心臓から、酵素処理をして単一の心室心筋細胞を分離したものに、電極を当てて、活動電位を記録しています。右のグラフは、培養細胞に、KvLQT1チャネルを発現させ、同じく活動電位を記録しています。ともに、実際の論文からデータを借用し、トレースしたものです。

ご覧のように、たった１個の細胞で計測しても、綺麗な、脱分極、再分極のデータが得られます。この図からわかるように、たった１個の細胞ですら、このような挙動を取るわけですから（持続時間は若干違えど、生体内の心筋データと似た、綺麗なカーブ）、再分極が起こるには、細胞ー細胞間の直列ネットワークというのは、本質的には必須ではないのです。つまり、脱分極が起これば、一定の時間の後に、再分極が起こる。KvLQT1という分子（などを始めとした再分極時に働くKチャネル）に、内在的に組み込まれた、電位依存性の開閉特性のプロファイルによって、自然に、こういう、脱分極ー再分極のカーブが描かれます。つまり、再分極のタイミングは、もともと、本質的には、個々の細胞に内在性のもの（一種のセルフタイマーがある、という表現を使ってもいいかもしれません）。

、、、という生理学上の事実があるために、専門家の中には、

（先入観に基づいた主張）「心筋再分極は、自律的に決まっているのであって、心臓ないの直列システムではない」

と考えておられる方が、予想外に多いのではないでしょうか？

（まあ、これは現在進行形で研究されつつある分野なので、「誤解」とか、「間違い」と言い切ってしまうのは、言い過ぎなのかもしれません）。

この意見の誤解を解くための解説を書く前に、実は、もう一つ、専門家であればあるほど、そう思ってしまいたくなる（再分極が直列接続ではないのではないかと考えてしまう）理由があります。

誤解の理由3

実は、再分極というのは、（これは非常に面白いけれども非常に複雑なので、本文中では説明をあえて省いてきたことなのですが）、脱分極（興奮）の伝搬のように、上流から下流への、素直な一直線の直列ではないことがわかっています。

生体内の心臓の再分極のタイミングというのは、非常に面白いことに、まずは、心室外壁側の細胞（epi層）が再分極し、次に、心臓内膜側（endo層）、そして、何故か、最後に真ん中の中間層（M層）、と再分極していくことが、わかっています。なぜ、こんな複雑な再分極のタイミングになっているかというと、少々面白い仮説もあるのですが、今のところは、まだ現在進行中で、説明の決着の付いていない分野、と理解しておいておください。

さて、ここで、問題が生じます。まず、一番に湧き上がってくる問題提起というのが、

「もしかして、脱分極と違って、再分極は、直列接続ではないのではないか？だって、もしも直列接続だったら、epi-->M-->endoという素直な一直線の順番で再分極していくはずじゃないのか？」「もしかして、個々の細胞が、勝手に、自律的に、細胞内時計を持っていて、それぞれ、あるタイミングがきたら、勝手に興奮を鎮めて、再分極して行っているだけなのではないか？」

歴史的に複雑な経緯があり、とても長い話になりますので、まずは結論だけを書いておきます。

最新の医学データからは、再分極も、直列接続である、ということを示唆する証拠が、着々と示されています。

（ごく一部ですが、近年の医学研究からの知見を、下の表に、列記してみます。）

と、再分極も直列接続であろう、ということを示唆する知見は、数多く蓄積されつつあるのですが、いくつかの実験例を、一つだけ模式図で解説してみます。

下図のように、connexin43の発現量や機能を大幅に抑えてやると、心筋細胞の興奮持続時間（APD）が著変してしまい、APDのdispersion（dispersionというのは、乱れるというか、差が大きくなるというニュアンスの言葉です）が起こります。つまり、再分極も、正常ではうまく、細胞ー細胞間の直列接続での電位調節によって、タイミングをとって、ずれ幅がきちんとコントロールされているのだろう、ということが言えるわけです。

（注）この図は実際のデータではなく、データから導かれる理論を説明するための概念図です。

以上をまとめると、

心筋の再分極の様式が、直列接続ではないという、先入観をもっておられる方もいるかもしれませんが、実は再分極も、直列接続をなしているという証拠が蓄積しつつあります。おそらくこれは、生物のシステムとしても、合理的なのだろうと思います。個々の心筋細胞自体それぞれにも、再分極時間を決める自律機能があるけれど、心臓全体の調律の協調を行うために、再分極も協調リズムを取っていると考えられています。

（ただし、脱分極のように、endo-->M-->epiではなく、epi-->M, endo-->M のように、両側層に起点をもつような直列接続になっている可能性が高い）

蛇足的議論１：あくまでも、仮説としてですが、phase 2からphase 3のトランジションの伝播（恐らくはエッジ・トリガーのような形で）が大事なのかな、と個人的には理解しています。当ブログでの理論での、phase2の遅れが、モロに下流に効いて来るというモデルは、この再分極のギャップジャンクション協調モデルに従っています。

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非放射性セシウムと、放射性セシウムの、カリウムチャネルに対する影響の出方に関する理論上の違いと誤解

Sun, 01 Nov 2015 13:27:46 +0900

知人から指摘されたのですが、このブログの理論を誤解されておられる方が多いかもしれない、ということを指摘されました。いくつかの理由があるようですが、その一つが、

（誤解に基づいた発言）「非放射性（コールドの）セシウムでQT延長になるのは昔から分かっている。放射性（ホットの）セシウムだけじゃなくて、体内にはもともとある程度の量のコールドのセシウムがあるので、量的にはそっちの方が多いから、コールドの方が大事だ。そして、量的な事から言って、（過去のコールドのセシウムのQT延長の沢山の論文での報告量を考えても）、ごく微量の放射性（ホットの）セシウムでQT延長になることは起こり得ない。」

（注）コールド＝非放射性、ホット＝放射性

という誤解がある、という話を指摘されましたので、誤解を正しておきたいと思います。

この補足記事で議論するのは、「コールドのCsと、ホットのCsでの、カリウムチャネルへの影響の出方は、全然別のメカニズム」というテーマです。

このブログで扱っているのは、ごく微量のホットなセシウムでの影響の出方のメカニズムですが、実は、（メカニズムは別なのですが、面白いことに）、コールドの（非放射性）セシウムでもQT延長になることが、随分前から、動物実験でも、ヒトでもよく知られています。（超大量に投与しなければ症状に至らないのですが）この、コールドのセシウムによる不整脈などにかんしては、昔から、沢山の論文が発表されており、目にされた方も多いことと思います。

注意喚起する側も、「だからセシウムは危険です」と言っておられる方もいるかもしれませんし、逆に、安全宣言を出したい立場の方は、「超大量でない限りセシウムは安全だ」と言っておられることでしょう。

違うのです。大事なのは、ごく微量の放射性セシウムで、心臓伝導路に障害を来すメカニズム。これが、Bandazhevskyのデータの本質で、最初に書いたように、コールドのセシウムのメカニズムとは、異なるのです。

しかも、コールドの（非放射性）セシウム投与時の（以前から分かっている）QT延長というのは、それこそ、超大量に投与しなければ起こり得ないので、原発事故後の微量放射性セシウムでの影響を説明することが出来ないのです。

ここが、すべての議論のスタート時点です。

このブログでは、超大量に投与しなければ、症状の出ない非放射性セシウムに比べて、なぜ、放射性セシウムの場合には、ごくごく微量で、症状が出うるのか、ということに関する定量的説明を、延々と述べています。

では、（主要記事中には、何度も説明してきたことですが）この補足記事の本題である、コールドのセシウムの影響の出方と、ホットなセシウムでの影響の出方の違いを、改めて、まとめてみます。

2013年初頭の記事で、「たっけ」様のご質問に対する答えにも、書かせていただいていますが、

非放射性（コールドの）セシウムと、放射性（ホットの）セシウムの違いは、詰まるだけなのか、詰まった場所で崩壊するのか、という違い。これらの条件の違いを、きちんと認識していれば、カリウムとセシウムをごっちゃに議論することもなく、非放射性セシウムと放射性セシウムをごっちゃに議論することも避けられるわけです。

この違いを認識することが、まず第一段階です。

でも不思議ですよね。コールド＝詰まるだけ（機能を阻害する）。ホット＝詰まったところで崩壊（そのためKチャネルをオープンの形に固定する＝機能過多にする）。オーケー、全然逆の条件ですね。でも不思議なのは、そういう（カリウムチャネルに対して）逆の挙動をする、コールドとホットなセシウムが、なぜ、両方共に、心電図異常（再分極異常）を来すのか？

なぜ、なぜ、なぜ？

ここで、心筋の再分極に関与するカリウムチャンネルKvLQT1と、それと逆向きの働きをもつカリウムチャネルであるKirの対比を持ち出さねばなりません。

（KvLQT1とKirのざっとした基本的説明は過去の記事１、記事２を参照）

もう一度、基本を復唱させていただきます。

以前この図で説明したように、心室心筋が興奮（脱分極）したあとは、興奮を鎮める（再分極）必要があります(心室心筋の細胞膜電位の「脱分極・再分極のphase2」と言います)。このphase2にかかる時間が延長してしまうと、大変やっかいなことが起こってしまいます。従って、このphase2にかかる時間を決定する、「外向きK電流」（上記の赤いツブツブ＝Kイオンの、細胞外への流出）の大小を論じよう、というのが、このブログの量的議論の着眼点でした。

正常では、このphase2の外向きK電流に関わるもっとも重要なKチャネルが、KvLQT1 (別名KCNQ1, Kv7.1)です。

下の図のように、心室心筋細胞再分極phase2の時は、心筋膜電位の興奮状態を鎮めるために、KvLQT1をほんのちょっとずつ開きながら、外向きK電流をオンにする（下図の赤丸）という説明は以前しました。　

この時、Kirは、微細にコントロールされたKvLQT1の働きを邪魔をしないように、closedになっています。（下図の青丸）（注）

(注）複数の教科書や論文から、議論に必要な部分を抽出し、図を合成しました。一箇所、少しだけ不正確な場所がありますが、混乱を避けるため、従来の教科書的記述を踏襲しています。ただし、微量放射性セシウムの影響を論じるときには、より正確な挙動を整理しておいたほうがわかりやすいかもしれませんので、この図は一部、将来修正する可能性もあります。

では、議論に戻りましょう。まずは、コールドのセシウムでの影響の出方から。

コールドの（非放射性の）セシウムで議論になる際のＫチャネルは、量的な問題からも、機能異常が前面に出てくるのは、生理学的な見地からは、むしろKvLQT1などに着目しなければならないのです。

（もちろん、非放射性セシウムと、放射性セシウムで、カリウムチャネルのターゲットが変わってくる、と考えているわけではなく、どちらも、同じように、結合していきます。大事なのは、結合のaffinity（親和度）はともにKir>>>KvLQT1なので、ともに、先にKirのほうから結合していく。)

ひとつひとつ、段階を追って説明してみます。

もし、今、コールドのセシウムが、ごく微量だけだったらどうなるか？

表２にまとめたように、Csイオンというのは、Kirの方に優先的にガチハマりしていきます。まあ、このKirは、そもそも、phase2ではもともとcloseなわけですから、心筋再分極phase2に影響は出ません。かりに、affinityの低いKvLQT1の方にほんの少しくっ付く分があったとしても、Csは（Kirと違って）KvLQT1にガチハマりするわけではないし、まあそれでもはまった１個分のKvLQT1の電流は低下させますが、これは、recessiveな機能異常なので、その他沢山のフリーのKvLQT1が機能をカバーしてくれるわけです。

次に、同じくコールドのセシウムが、今度は超大量に投与された場合は、どうなるでしょうか？

表２に記したように、この時は、affinityの良いKirはもちろん、affinityの悪いKvLQT1の方も、かなりブロックされていきます。Kirは全部ブロックされようがなにしようが、もともとphase2には関係無いので、KvLQT1の方を考えれば良いわけです。さすがに超大量のコールドセシウムとなると、KVLQT1も、影響を受け始めます。KvLQT1にコールドのセシウムが（ゆるりとだが）はまるのは、recessiveな異常ですが、recessiveな異常も、量が大量にあれば、全体のシステムに影響が出始めます。よって、この場合は、KvLQT1による外向きK電流が低下します。

最後に、ホットなセシウムによる、ごく微量内部被曝の場合は、どうなるでしょうか？

ごく微量のホットな（放射性）セシウムの際に議論になるのは、量的なことから言って、affinityの高いKir系の方が問題になると考えられます。優先的にガチ嵌りしたKirで崩壊し、オープンに壊してしまう。たった１個のオープンKirでも、１個の心筋細胞の再分極時間に影響を与えうるという計算は以前書いた通りです。一方、KvLQT1への影響ですが、まず、affinityが圧倒的に低いので、結合の優先順位が低いですし、また、CsはKvLQT1にはガチハマりというわけではなく、ゆるりと通過できますので、これをオープンに壊す可能性に関しては、考えなくて良いわけです。

（表２）

（注：phase2のことに議論を絞って作表しています。記事最後に注釈を参照）

非放射性セシウムは、カリウムチャネルをブロックして機能を阻害していくだけなのですが、先にくっつくKirのほうは、実は少量ブロックされただけではphase2での細胞機能異常につながりにくく（なぜなら、上の方の図のように、Kirはそもそも心筋再分極phase2ではもともと閉じているものなので）、細胞に５万個Kirがあったとして、その全て（あるいは大部分）をブロックして、さらに余剰量の非放射性セシウムが、こんどはaffinityの低いKvLQT1をブロックし始めて（KvLQT1に関しては完全にはまり込むのではなくゆっくりにする程度ですが）、さらに、５万個ある（仮定）KvLQT1の10%くらいをブロックして、ようやくphase2の影響としてはQT時間に影響が出始める（推測的考察ですが、一応量的な部分は過去の実験データとある程度の整合性を取っています）、と考えています。（ただし、わかりやすく説明するために議論を端折っていますが、（結論は全く同じですが）、実際には全体としてはphase3の影響を加味しなければなりません。最後尾注釈を参照。）

つまり、非放射性のセシウムの場合、乱暴な仮定的数量ですが、数万個くらいで影響が出るイメージです。

一方、放射性セシウムは、各種カリウムチャネルへの選択性は、非放射性セシウムと全く同等だけれども、同じように先にくっつき始めるKirに、これをオープンに壊すモデルを推定しているので（本文に書いたとおりです）、細胞にたった１個Kirが壊れても影響が出うるし、もっと言うと、数百個の細胞に１つという割合だったとしても、臓器全体として影響が出うる、というメカニズムが想定できる、ということです。

（注）わかりやすい説明をするため、理論の説明の本文でも、この補足でも、phase2のことに絞って解説をしています。実際、微量放射性セシウムでの再分極への影響の出方は理論的にはphase2における影響が主体と考えられますので、bandazhevskyの心筋症つまり、放射性セシウムの問題に限っては、ほぼこの議論を押さえておけば良いと思いますが、非放射性セシウムのことを厳密に論じていく際には、phase3のことなども絡んできて、少し複雑な話が入ってきます。結論は全く変わらないのですが、専門的には、とても面白い話が少々ありますし、最先端の分野でも決着の付いていないパラドックスの話（でもきちんと考えればすべて綺麗に整合性のある説明の付く話ばかりです）などの深い話もありますので、また機会があれば、議論してみたいと思います。また、Kirの開閉に関しては専門分野の中でも、過去二十数年以上にわたり、決着の付いていない興味深い議論があり、恐らくは今後５年から１０年くらいを掛けて、その開閉機の条件と生理的役割が、かなり書き換わってくる様相を見せつつありますので、機会があれば後ほど、議論してみたいと思います。当理論では震災後より、様々な理由で、Kirの開閉機構は他のチャネルと同様の開閉機構でコントロールされているという立場で解説しています。セシウム云々の議論とは別に、そのように考えなければ、過去の生理学的データと心筋細胞の膜電位調節上の挙動の間で、いくつかの矛盾が生じてしまう可能性があるからです（後ほど議論したいと思います）。

<<最初にもどる>>

附記８（カリウムチャネルにセシウムは、詰まるのか、詰まらないのか。 -- 意外に知られていないKirの事実について）

Sun, 01 Nov 2015 13:16:14 +0900

最近、知人から指摘されたのですが、当ブログの理論を誤解されるかたが多いのではないか、ということです。その一つが、

（誤解に基づく発言）「セシウムがカリウムチャネルに詰まるなんて、馬鹿な話をするな。カリウムチャネルはセシウムイオンを通すことは、昔から分かっている。セシウムがカリウムチャネルに詰まるなんて言っているのは間違いだ」

という誤解です。おそらく、このような誤解というのは、いろいろなカリウムチャネルの挙動を、ごっちゃにしてしまわれたために至ってしまった誤解なのだろうと思います。

セシウムが、Kirというカリウムチャネルに対して、「詰まる」挙動をする、というのが、このブログの理論のまず第一の着眼点ですが、もしかしたら、上記の誤解のように、この「詰まる」という部分に、異論を唱える方がおられるかもしれません。

医学生物学に何らかの素養のある方で、カリムチャネルのことを知らない方はおられないかと思います。

<<カリウムチャネルの基本事項の記事>>

カリウムチャネルが、カリウムイオンを選択的に通す生命分子であり、ナトリウムイオンを通さないというのは、説明した通りです。

では、カリウムイオンよりも、かなりサイズの大きい、セシウムイオンに関してどのように振る舞うのか？これはも、以前に解説を出しました。

当初、話を分かりやすくするために、少し端折って書いているので、もしかしたら、生物学を知っておられるかた、あるいは原発事故後に少し調べ物をされた方は、「あれ？」と思う箇所が、１箇所見つかるかもしれません。それが、上記のような、「詰まる」のか、「詰まらないのか」という議論。

カリウムチャネルのうち、内向き整流カリウムチャネル(Kir)以外のものは、実はセシウムイオンも、ゆっくりですが、通すものもが多いのです。

例えば、KvLQT1（別名KCNQ1, Kv7.1）などは、上記のKirチャネルとは少し様相が異なり、Csイオンは若干ですが通すことが知られています。このチャネルに関しては一価の陽イオン選択性もよくわかっており、Tl>K>Rb>NH4+>Cs>Naという順番に通しやすくなっています。カリウムイオンの通過のしやすさを１とすると、だいたい、0.08から0.12くらいの割合で、セシウムイオンをゆっくりと通します（Kirのように堅い足場固定にはならずに、ゆるく通す感じになります）。

しかし、実は、生物学系でもあまり知らない方もおられる様なのですが、カリウムチャネルのうち、内向き整流カリウムチャネル(Kir)に対しては、セシウムイオンは、特異的に、はまり込んで、ブロックしてしまいます。（現在では、Kirチャネルのどこに嵌まり込むのかという、詳しい解析もわかっていますが、さらに詳しい挙動と計算はまた後ほど）。ブログの当初の記事に書いた通り、このブログの理論も、Kirに対する影響を主眼に理論を構築しています。はまり込んだ場所で、崩壊を起こしたらどうなるのか、ということを延々と論じています。

はまり込む、詰まる、ということは、それだけKirに対しては、他のKチャネルに対してよりもaffinityが高いということです。より詳しいことは、新たな記事を準備中ですが（注）、一旦この、Csがkirチャネルに対して詰まるという挙動を元に、関係性を整理してみましょう。

（表１）

これも、すでに何度か説明したことを繰り返しているだけですが、この表のように、放射性セシウムと非放射性セシウムのKirに対する影響の出方も全く別物ですし、Kイオンのうち、放射性のK40というものもありますが、すでに過去の記事で取り上げてきたように、K40はKirチャネルに対しても、その他のKチャネルに対しても、全くの素通しなので、生命体分子に対する影響は（生体に常在する程度の量では）全くないと考えられるわけです。

Kチャネル側から見れば、K40というのは、素通し、つまり、言って見れば、「見えてい」ないわけです。忍者に例えれば、忍法隠れ身の術、といったところでしょうか。生命体分子が、何億年もかけて、環境中の放射性元素であるK40に適応してきた賜物と考えても良いと思います。

一方、放射性セシウムは、Kirにガチガチにはまり込みます。

足場固定した時に、放射性元素が崩壊するという条件を考える時、前述のように（記事１、記事２）、（固定されていない時に比べて）２つの大きな挙動を考える必要が有ります。(1)ひとつは、足場固定のために、エネルギーの伝達が、極めてよいであろうということ。(2)もう一つは、崩壊時の配位座や配位強度の変化が、隣接分子の電子挙動に影響を与えうる条件が成立する（化学反応を促すと、考察しうる）。

このうち、何度も説明はしましたが、(1)の足場固定された時に崩壊する時のエネルギー伝達の効率の良さに関して、もう一度、例をあげて解説してみます。

（もうひとつの(2)の配位座の問題は、とても重要なのですが、またいずれ機会を設けたいと思います）

皆様は、野球をやったことがあるでしょうか。

地上で野球をする場合、バッターボックスにたった打者は、ボールをインパクトする瞬間、足場にぐっと力を入れ、効率良くバットからボールに力（エネルギー）を伝達することで、ボールを遠くに飛ばすことができます。

では、宇宙空間でバッターがボールを打ったらどうなるとおもいますか？

バッターは、まあそもそも、バットをうまく振れないことに加えて、ボールをインパクトした瞬間に、同じ衝撃を反作用で受けます。反作用を受けるのは地上でも同じですが、ところが宇宙空間の場合には、バッターの足場が固定されていない為に、「踏ん張る」ことができず、バッターは、ボールを打った方向と逆方向に回転を初めてしまします。ボールも上手く飛んで行きません。つまり、足場が固定されていないために、エネルギーが上手く伝達できなくなってしまうわけです。地上で当たり前のように、子供も大人も楽しんでいる野球ひとつをとってみても、普段意識することのない「足場固定」による絶大な恩恵に預かっているわけです。宇宙空間という、足場のない世界に踏み出して初めて、足場固定の有り難みと重要性に気がつくわけです。

（図は「フリー素材挿絵の森」様から拝借改変）

さて、放射性セシウム(Cs134/137)と放射性カリウム(K40)。Kirに対する、足場固定の条件は、このページの上記の表１のとおりです。

まずは、このブログの理論の、第一段階の着眼点を、納得いただけましたでしょうか？

ちなみに、古典的放射性生物学(ICRPの理論）の成り立ちは、放射線による影響も、放射性物質の挙動も、すべて、足場のない世界で作り上げられた、現代物理学の法則を適応してしまっています。大事なパラメータの見落としがあると思います。

ご存知のように、Cs137は、β崩壊をしますが、出てくるβ線（電子線）はエネルギーと粒子性が強すぎて、たとえ隣接、固定されていても、隣接分子を素通りしてしまうと考えられるのかもしれません。しかし、β線放出直後のCsは、Ba原子に壊変しており、このBa原子が不安定であるがために、γ線を放出するわけです。γ線の場合には、波動性をもっていますし、なにより、固定原子同士での効率の良いγ線のエネルギー伝達に関しては、よく知られた物理学の知見です。

もう一度まとめます。

K40という生体内常在放射性元素の挙動から見れば、Kチャネルとの間に、足場固定はない。

一方、Cs137とKirの間には、強力な足場固定がある。

エネルギー伝達的な観点から物を言うと、Kirから見れば、Cs137に対しては、姿を見せているけれど、K40に対しては、姿を見せていないわけです。つまり、K40に対して、Kチャネルというのは、隠れ身の術を使っている、ということは、そういう意味です。

（延々と、(1)足場固定のことを説明しましたが、実は、(2)隣接時の配位座の変化という条件の方が、むしろこの問題では重要なのだろう、と考えています。この問題は、別途、時間を作って解説する機会を設けていきたいと思います）

（余談になりますが、すでに別途の附記で補足した、同じく生体内常在放射性元素である放射性炭素[C14]、トリチウム[3H]など。これらは、すでに述べたように、確かに、生命体分子の主要構成元素として生命体分子中にガチガチに取り込まれ、崩壊時にやはりその生命体分子を壊すことが想定できますが、Cs137-Kirの関係と違って、ランダムなターゲットをrecessiveに壊しているだけなので、やはり固体や臓器レベルでの生命体分子の機能としては障害が生じないだろう、ということを説明させていただきました。これも、生命の適応がうまくいっていることの例ですね。忍法に例えると、さながら、「分身の術」のようなものを考えると分かりやすいかもしれませんね。但し、14Cや3Hによって、機能障害につながらないと推測できる、と言っているのは、自然内部被曝線源として存在する程度の量では、という意味です。実験室レベルでの大量摂取になれば、障害が生じえます）

（忍者画像は「オンラインショッピング忍者衣装」様から拝借改変）

<<2018年12月補足>>

基礎生物学界、特に、このテーマが深く関与しているKチャネル学界で、昔から根強く残っている、ある「誤解」があります。最近では、世界的な流れで見ると、ようやく修正されてきているようですが、まだまだ誤解したままのチャネル学者も多くいるようです。その誤解が元になり、当理論を信じるに足りない、とするご意見もあるかと思います。すでに、数年前の記事や、コメント欄での議論でもこのテーマに触れている通りなのですが、簡単にかいつまんで下記に但し書きをさせていただきます。（別個、詳しい説明のための別記事を以前から用意しているのですが、いくつかの説明図の完成を怠ってしまっていること、などなどが重なり、まだ公開しておりません。）

その誤解というのは、「心筋には正常の状態でも、ダダ漏れのリーキーチャネル、恒常的オープンチャネル、元々正常でも、恒常活性型Kチャネルがあり、少々、放射性セシウム崩壊時にKirがオープンになったところで、影響はない」というレッテルです。

これは、(1)パッチクランプという実験で用いられた条件の再構成不足による1990年代の見解を引きずっていること、(2)正常心筋の脱分極・再分極相を丁寧に考慮に入れてこなかったこと、(3)Kirの共挙動分子の複合体の役割(2000年代以降確立してきた概念です）を無視してきたことなどによります。(ちなみに、最後の部分、Kirは生成から代謝までのすべての期間を通し、Naチャネルと、共挙動する、という「ナゾ」の挙動をすることが有名ですが、かつてはなぜこのようなユニークな挙動をするのか、その意味づけすら明確ではありませんでしたが、この理論に沿った方向性での開閉機構の説明で、この部分は非常に合目的挙動に進化しているのだという、理にかなった説明が可能になってきます。すでに数年前に記事を用意してはいるのですが、もう少しわかりやすく書き換えたいと思っています。公開はしばしお待ちください。）

2000年代以降明らかになった、Kirの構造解析も、旧来のそのドグマ（Kirなどは正常状態でも常にリーキーチャネルであるという旧来の概念）が誤解であり、やはり当理論に沿った方向でのKir開閉機構の重要性、そしてあえて先進的なことを述べてしまうと、第１相から２相初期、第2相後期から第3相にかけての開閉が重要な意味を持つということを示唆しています。

<<最初に戻る>>

（注）一旦、堅くガチガチにはまり込んだCsイオンも、やがては外れることもあります。この部分の定量的な計算に関する説明を準備中です。後ほど詳しい解説を記したいと思います。

附記７（生命体分子の「機能」についての補足説明。特に、２種類の機能異常 -- dominantな異常、recessiveな異常について）

Sun, 01 Nov 2015 12:53:31 +0900

最近知人から指摘されたのですが、当ブログの理論を誤解される方も多いかもしれない、と言われました。その誤解の一つが、

（誤解に基づく発言）「たった１個のカリウムチャネルが壊れたところで、細胞には５万と他のカリウムチャネルがあるので、細胞に異常が起こるわけがない。たった１個のカリウムチャネルが、、、と騒いでいるのは、オカルトに違いない（木を見て森を見ず）」

という趣旨の誤解があるということです。（まあ最後の「オカルトだ」とか「木を見て森を見ず」という部分は、私が想像で書いてみました。きっと生物学的な考え方に慣れておられない方だと、こういう受け止め方になるのではないかと思い。）この種の誤解の根底にあるのは、生命体分子の「壊れ方」に、いろんな種類があるということをご存知ないためかと思いますので、その点をまずは補足解説してみたいと思います。

カリウムとセシウムの挙動の最大の違いは、このブログでの初期から繰り返している通り、内向き整流カリウムチャネルにたいする挙動です。<該当記事へ>

きちんと定量的に、放射性セシウムの影響を論じるためには、まずここにあたえる影響を、定量的に考えなければならない、というのがこのブログの主張です。

その際、おそらく、専門家も、非専門家も含めて、上記のような誤解に陥ってしまう際の、最も馴染みのないであろう考え方を、再度まとめておきます。多分、このブログの理論を理解していただく上で、多くの方が戸惑ってしまわれるポイントかもしれません。

おそらく、多くの、古典的な放射線物理学的な考え方に馴染んだ方にとって、生物学的な議論のうち、慣れていない考え方のひとつに、生命分子というのは、「機能」をもっている、と言う点だと思います。

物理学の基本構成要素を扱う時に、普通は、モノとモノが、ぶつかったり、反発したり、引き寄せたり、passiveな作用しかありません。ところが、生物の分子には、「機能」というものがあります。これは、地球が誕生して、数十億年の経過で、化学物質が生まれ、生命が生まれ、進化してきたことの賜物です。最初はランダムに物質と物質がぶつかり合っていた時代から、進化の過程を経て、生命体分子が「機能」を持つようになった。

だから、慎重な生物学的問題に関する考察、というのは通常、生命分子が壊れるとき、その「機能」の壊れ方を、丁寧に考察することが要求されます。

生体分子の機能の壊れ方には、優性（dominant）、劣勢（recessive）な壊れ方の２通りがある、というのが、ここで補足説明しておきたいテーマです。

<<当理論でdominantな異常、recessiveな異常を定量的に扱った記事>>

--------- 一般教養としての優性、劣勢というキーワード -------------

すこし、分かりやすい例を出してみます。

一般教養として遺伝学を習ったことのある人は、「優性遺伝」「劣性遺伝」という単語を聞いたことがあると思います。英語で言うと、dominant, recessiveという形容詞がそれです。

ある病気になりやすい遺伝子変異を論じるとき、その変異を、両親のどちらか一方だけから受け継いでも、病気を発症してしまう場合、その病気は優性遺伝性の遺伝病といい、両親からともに異常変異を受け継がないと発症しない場合、劣性遺伝の病気と言います。

例えば、劣性遺伝の病気には、ドゥシャンヌ型筋ジストロフィ(DMD)、フェニルケトン尿症、サラセミア、血友病などがあり、優性遺伝の病気には、ハンチントン舞踏病、家族性大腸ポリポーシス(FAP)、肢帯型筋ジストロフィ１型（LGMD1A, 1B, 1C, etc) などがあります。

上の図のように、父親と母親から１つづつ遺伝子をもらって、我々の体の細胞の中には、遺伝子がペアで存在しているんですが、仮に、両親のうちのどちらかの遺伝子が異常遺伝子だったとしても、ペアの遺伝子のうち、１個の異常遺伝子しか片親から引き継がなかった場合病気が発症しない場合には、劣性遺伝の病気（左図）といいます。一方、片親から１個だけ異常遺伝子を引き継いでも病気が発症してしまう場合、優性遺伝の病気と言います（右図）。

（厳密には次の通りに限らないんですが）分かりやすく、端折って書いてみますと、遺伝病の多くの場合は、遺伝子の異常が、生命分子（タンパク）の機能異常につながっていますので、遺伝子の優性劣性を、タンパク分子の劣性、優性と対応させて説明してみます。

<劣性の異常>について：　劣性遺伝の病気というのは、片側の遺伝子からの異常分子があっても、もう片側の遺伝子からの、正常な分子が、その失われた機能をカバーしてくれて、病気の発症は防がれる。

ドゥシャンヌ型キンジストロフィ(DMD)を例にとってみましょう。

この病気は、dystrophinという遺伝子に異常を持つことで、筋肉の進行性の破壊が起こり発症する遺伝子疾患です。dystrohin遺伝子に異常があると、タンパク分子としてのdystrophinが、ほとんど発現しないか、役に立たないdystrophinが発現するかのどちらかになります。

dystrophinタンパク分子というのは、筋肉の細胞膜表面で、大事な働きをしている生体分子なのですが、これが無くなる、あるいは役に立たないdystrophinになってしまうと、細胞の様々な機能に障害が生じて、筋肉の細胞が死んでしまいます。これが、筋ジストロフィという病気が進行していく原因です。

しかし、例えば母親から貰ったdystrophinの異常があっても、父親側からの正常dystrophinがあれば、機能をカバーできるので、片親からの異常dystrophinが一つだけの場合は、たとえ異常dystrophinを持っていても発症しないで、非発症のキャリアとなります（余談ですが、dystrophin遺伝子は性染色体上にあるので、社会的理由で、女児は両方のdystrophin遺伝子の異常になり得ないため、女性でDMDを発症することは、社会的にはありません。逆に男児の場合にはY染色体にはdystrophin遺伝子はないので、片側のdystrophinが異常の時に、機能をカバーしてくれる正常dystrophinが存在しないので、発症してしまいます）

つまり、まとめると、劣性の遺伝子異常の場合、その産物のタンパクが異常を持っていても、正常のタンパクが必要十分量あれば、機能をカバーしてくれて、細胞機能も正常。病気も発症しない。

<優性の異常>について：一方、優性遺伝病の場合、（わかりやすく書きますと）片側の変異からの異常分子による、機能異常が、積極的に優位に細胞の行動異常、臓器の機能異常につながってしまう。

同じ筋ジストロフィでも、caveolin-3という遺伝子の異常で起こるLGMB-1Cというタイプがあります。このcaveolin-3が、ある変異をもっていると、異常caveolin-3が、正常のcaveolin-3の機能までをも阻害し始めます(dominant negativeな作用と言います）。caveolin-3は、骨格筋細胞の、様々な機能維持に関わる重要な分子であるため、この、積極的な機能阻害が、細胞死のリスクにつながったり、なんらかの形で（まだ全容は未解明ですが）、筋ジストロフィの発症につながると考えられています。

従って、こういう、生命分子の機能異常を、dominantな機能異常と呼びます。つまり、優性の遺伝子異常の場合、その産物の異常タンパクが、他の正常タンパクの機能をも阻害してしまい、細胞機能に異常が出て病気を発症してしまいます。

このように、現代分子生物学で、生体分子の異常を考察する場合、分子機能の異常を、dominantなのか、recessiveなのか、ということに注意を払いながら、遺伝子機能やタンパク機能を解析したり、実験を設計したりすることが要求されます。1990年代の、「シグナル伝達」という分野で薫陶を受けた世代以降だと、割と日常的に遭遇する考え方です。

以上をまとめると、物理学と違って、生物学には、「機能」を考えないと理解できない局面が多々あり、その機能の壊れ方には、recessiveとdominantの両方の局面がある。

もしかしたら、専門的になりすぎて、分かりにくい説明になってしまっていますかね？

ちょっと日常生活での、たとえ話をいくつかしてみます。

------------日常生活での喩え話--------------

車の故障：recessiveな異常とは、エンジンが故障して、車が走れなくなってしまった状態。べつに１台の車が壊れたところで、街には五万と車があるので、誰もほとんど困らない。故障者の持ち主も、隣人に車を借りれば無問題。一方、dominantな異常とは、街中を走行中の車のブレーキが壊れ、暴走を始めるような故障のしかた。これは大変な事態につながる。

(人物イラスト無料素材様から借用改変)

料金所の故障：recessiveな異常とは、料金所のゲートが壊れて上がらなくなる場合。たくさんのブースがあれば、他に回避できるので、交通はなんら困らない(recessive negative)。dominantな異常とは、料金所に強盗が立てこもり、銃を乱射し始めるケース。これは、その料金所に他にいくつブースがあっても、たった一人の凶悪犯のために、交通の麻痺が起こる（dominant negativeな例）。

(いらすとや様から借用改変)

上記の料金所の右の例（凶悪犯による妨害行為）は、dominantな異常の中でも、dominant negativeと言われる異常の出方の例です。

dominant, recessiveという意味をご理解いただくために、頑張ってイラストを作ってみましたが、料金所のdominant negativeな例は、実はこのブログで延々と述べている、Cs137-Kirの例としては、ちょっと違いますね。少し近い例を考えるために、dominant positiveな例も考えてみましょう。

やはり、車のゲートの例を挙げてみます。

今度は、駐車場の入り口に、沢山ゲートがあるのを考えてみてください。

ただし、駐車場は大規模イベントのため、とても混雑しかかっています。したがって駐車場内のピーク時混雑緩和のために、１分に１台車だけ、というゆっくりなペースで車を通す、という設定に駐車場入場ゲートがなっていたとします。結構大きなイベント会場の駐車場なので、ゲートは１００個くらいあるのを考えてみて下さい。ゲートが１個壊れて通れなくなっても、他に９９個もゲートがあるので、不通過ゲートを回避できるので、無問題。これから入ろうとする車にとっても、ペースが乱される事もなければ、駐車場の中の秩序も保たれている。

ところが、ゲートの１個が、ずっと開きっぱなしになるような壊れ方をしたら、どうなるかというと、そのゲートから車がじゃんじゃんと無制限に入り始めて、駐車場は大混雑に陥ってしまう。これが、dominant positiveな壊れ方。機能過多になることで、システムに不都合が生じるパターンです。たった１個の構成員の機能過多でも、障害が生じる、というパターンは、身の回りにも結構あったりします。

さて、以上の例を踏まえた上で、このブログでのカリウムチャネルの話に戻ります。

カリウムチャネルが、ただ単に、詰まってしまった場合：これは、細胞には、仲間のカリウムチャネルが五万とあるので、他の仲間が機能をカバーしてくれて、システムの機能には影響が出ません（recessiveな故障）

カリウムチャネルが、開きっぱなしに壊れてしまった場合：これは、困る場合が生じ得ます。本来、そのチャネルが絶対に閉じていないといけないタイミングの時に、ジャンジャンとカリウム電流が流れ始めると、マズイことが生じ得ます（dominant positiveな故障）。これを定量的に計算したのが、以前の記事になります。

--------------以下余談-------------------

さて、すでに何度かご説明したことですが（附記5、附記8）、人体がもともと持っている自然放射線源である、放射性炭素(C14)と、トリチウム(3H)のことを、少し復唱させていただきます。

トリチウムにしてもC14にしても、人体の構成要素である、タンパク、脂肪、DNAなどの有機物（生体分子）の中に、共有結合で取り込まれます。

つまり、（Kir-C137の話をしたときに、ガチガチに嵌まり込んだところで崩壊するのがマズイ、と言いましたが、それどころの比ではないくらい）、トリチウムもC14も、ガチガチに嵌まり込んだ場所で、崩壊します。元素そのものが変換するわけですから（C-->N, H-->He）、生体分子そのものの構造も劇的に変わり、おそらくは、分子が壊れてしまうことでしょう。

ところが、Kir-Cs137の時と違って、この場合は、全く恐れるにことはないんです。

なぜかというと、例えば仮に、C14などのせいで、生体分子が故障しても、まずほとんど（全てと言っていいほど）のケースで、recessiveな故障の仕方をするのです。さらに言うと、ランダムな分子が壊れますので、たとえ細胞機能に異常が出たり、万が一、細胞死に至ったとしても、（自然倍部被曝放射線源として体内に存在する程度の量では）、システムとして臓器の機能に異常が出ることはないのです。

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附記５（放射性炭素C14による内部被曝がなぜ安全と考えられるのか）

Wed, 20 Nov 2013 17:04:28 +0900

＜執筆途中です＞

ご存知の方も多いと思いますが、体内にもともとある放射線源として、K40の他に、C14 などがあります。

まあ、過剰量をあえて摂取（内部被爆源として）してしまうことは、いろいろな健康障害のリスクをあげてしまうと考えられますので、ちょっと表題の「C14による内部被爆が安全」というのは、誤解を招く表現でした。過剰量摂取は避けるべきだと考えています。（注：研究者以外はC14 を過剰摂取するというシチュエーションは無いのではないかと思いますが）

そのことを断っておいた上で、体内に存在する程度のC14は、まったく問題にならない、と定量計算できる、という話を、少々論じておきたいと思います。

上記に延々と議論した、K40とC134/137の違い、これは、生体内分子への結合の強度の差で説明出来る、という議論をしました。つまり、生体内で、唯一カリウムイオンを特異的に認識するカリウムチャネル系の分子ですら、K40に対して、ほぼ抵抗ゼロで「素通し」という、ユルユルの状態であるのに対し、カリウムチャネル（特にKir系チャネル）は、Cs134/137にガチガチにはまり込まれてしまう、という部分で、その挙動にデジタルな差があり、放射性核種崩壊時の、生体分子に与えるインパクトが、大きく異なりうる、というモデルが想定出来る、という議論でした。

この流れでいくと、放射性炭素C14（や、トリチウム等も同分類に入りますが）などは、有機化合物として、モロに、生体内分子に取り込まれます。全ての生体内有機分子に取り込まれる訳ですから、影響を受けそうな生体内分子としては、タンパク、DNA、RNA、脂質（およびタンパクにおける脂質修飾）、糖類（およびタンパクにおける糖鎖）、、、と、生体内重要分子に枚挙に暇がありません。

当然、炭素原子ですから、有機化合物のバックボーンとして、ガチガチに、これらの生体内重要分子に取り込まれている訳です。ですから、当然、崩壊時には、上記のCs134/137の崩壊時議論の時と同じように、（単回、単一原子の崩壊でも）その生体分子の破壊が起こると予想されます。崩壊時には、放射線を出すことに加え、元素そのものが変換するわけですから、当然有機分子のバックボーン自体が変化し、分子の形状は変わるわけですし、分子構造や機能に甚大な影響が出ることが考えられます。

では、危険なのか？生体に害があるのか？と言えば、「C134/137-Kir系チャネル」の時の議論と違って、（体内にもとから存在する程度では）、全く影響はないだろうと考えられます、ということを、詳しく議論して行ってみたいと思います。

詳しい計算と、図等を用いた解説は、のちほどゆっくりとさせて頂きたいと思いますが、ポイントは、

１．その破壊分子の破壊のされ方が、dominantかrecessive か？
２．ランダムなターゲットかどうか。
３．生体内代謝（例：ユビキチンープロテアソーム系や、バルク分解系としてのオートファジーなど）、QC 機構（小胞体におけるタンパクQC機構など）、修復機構（DNA修復など）
４．量的議論

これらの点を議論することで、C14 は、生体内分子のバックボーンにそれこそ「堅く」取り込まれ結合しているにも関わらず、（内在する程度では）生体へのインパクトはゼロ、ということを説明させて頂きたいと思っています。
（詳しくは後ほど）。

K40や、C14やトリチウムなどの、生体内常在の内部被曝源のことを考えるたびに、生体分子というのは、進化の過程で、上手くできているなあ、と感じます。

Kイオンを特異的に認識するカリウムチャネルはすべて、カリウムに対して、素通しでユルユルの状態です。通過時にK40が崩壊しようが何しようが、抵抗はゼロで、全く問題ないでしょう。言ってみれば、敵（K40のことです）から見て、姿が見えない忍者のようなものです。忍術、隠れ身の術ですね。

一方、C14なんかは、ガチガチに、生体分子内に共有結合で取り込まれていますから、崩壊時に、生体有機分子の破壊または故障が起こりうるでしょう。しかし、これも無問題。なぜなら、C14が崩壊時に生体分子を故障させても、ほとんどはrecessiveな故障にしか繋がらないと考えられますし、なにより、ターゲットがランダムであり、生体内の他の分子が、全くもって機能をカバーしてくれるからです。忍術で言えば、分身の術と言ったところでしょうか。

（忍者画像は「オンラインショッピング忍者衣装」様から拝借改変）

（追加注釈）もちろん、この節で、「C１４やトリチウムが、自然内部被曝線源として、普通に存在する程度の量では、健康障害は起こらないだろう」とは書かせていただきましたが、言うまでも無く、量の問題です。

過剰量を細胞内に取り込んでしまえば、様々な悪影響が出現しえることは想定しておかねばなりません。

あくまで逸話的な余談になりますが、昔、岡崎令治さんという有名な分子生物学者がおられました。広島ご出身の彼の、「岡崎フラグメント」の発見は、細胞のDNA複製に関する当時の理論上の矛盾点と最大の謎を解決する、分子生物学上の金字塔で、教科書にも載っている大きな発見です。残念ながら、岡崎令治さんは、４４歳という若さで、慢性骨髄性白血病で夭折されてしまいました。

岡崎令治さんの白血病は、広島の原爆で、「黒い雨」を浴びてしまったことが原因、という風に解釈する声が多いようです。ご本人も生前から、入市被曝のことを念頭に、自分はいずれ白血病で、、、と思っておられたような記載を、何かの記事で読んだことがあります。

ところで、岡崎フラグメントの発見もそうなのですが、当時の分子生物学実験で、細胞のDNAをラベルする際、大量のC14やトリチウムでDNAをラベルするのがひとつの重要な実験手技でした。上記のように、これらの放射性同位体は、DNAなどの生体分子に取り込まれますから、大量に細胞に入れてやると、都合よくDNAなどをラベルして可視化してやることができるのです。しかし、同時に、DNAも放射性物質により、変性・変異・断裂してしまいます。超大量にC14やトリチウムを用いる、あわただしく難しい実験、そういうものを激務の中こなしていくわけです。不慮の事故が起こらぬよう、岡崎さんも、学生さんには、これらの危険な実験は回避させていたそうです。

研究になじみの無い方にちょっと目安を書いておきますが、ほんのちょっと、ピペットの先に吸った微量の試薬で、簡単にギガベクレル、とかそういう単位です。自然界や日常の放射線源としてのC14やトリチウムでは起こり得なくても、実験の上では、簡単に、「超大量」の放射性物質による、不慮の事故、というのは起こりうるわけです。（私も若い頃、ほかの実験で経験があるのですが、ピペットで、実験の試薬を取り分ける際にも、ピペットの端を、口で吸引しながら、液体を取り分けることも、昔は珍しくは無い風景でした。今では考えられないほどの緩い安全管理ですが。）

原爆に絡んだ被曝のことから、放射性物質の危険性を人一倍よく認識されておられた岡崎さん。若い人たちのために、放射性物質取り扱いの際の安全性に腐心されておられた、その心遣いを想像するに、岡崎さんの人柄が偲ばれます。

体内にもとから存在する程度の量なら全く問題ないが、間違って、大量に摂取してしまっては危険、ということです。

（4/10/2016）：誤解を招きかねない表現となっていたかもしれませんので、「追加注釈」を補足させていただきました。

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附記３：フィードバックの遅れについて

Thu, 28 Feb 2013 04:54:04 +0900

2015年１１月改定

（2013年初頭に書きかけて放置していた記事を、大幅に改定しました）

このブログの理論を、なかなか理解できない、受け入れられないとする批判に、次のようなものがあるかと思います。

（先入観による批判意見１）：「ほんのわずかの内部被曝で、細胞が死んだりはしないし、ましてや、臓器の機能に影響なんて出るわけがない」

このブログは、そもそも、細胞死の存否を論じているわけではありません。細胞の機能調節の「タイミングが遅れる」ことに関して、論じています。

細胞が死ぬわけではない、「遅れる」だけなのだ、という主張に対しては、今度は、次のような批判もあるかもしれません。

（先入観による否定的意見２）：「細胞の何かのタイミングが、すこしずれたり遅れたりするくらいのことが、大層なことに繋がるわけがない。そんなのはデタラメ理論だ！」（最後のデタラメ云々というのは、勝手に想像で付け加えてみました）

この附記で、補足説明しておきたいのは、「遅れるとうことは、場合によっては、とんでもなくまずいことだ」、という趣旨の議論です。

フィードバック制御が遅れる＝安定性の余裕が無くなる、ということの意味を、日常生活の例を使いながら、解説して行ってみたいと思います。

<<フィードバックとハウリング現象>>

みなさまは、カラオケ屋さんに、よく行かれますか？大きな声を出すと、ストレス解消にもってこいですよね。私、もう云十年も、カラオケに行っていませんが、学生時代には悪友たちと街中に繰り出したものでした。

昔のカラオケ屋さんに行くと、マイクがキーンという耳障りな高音を発して、「ハウリング」という現象をよく起こしていました。なぜああいう現象が起こるかというと、マイクがスピーカーからの音を拾って、また増幅にかけてしまう、という、正のフィードバックが働き、「発振」という状態が起こっているからなのですが、（日本のメーカーが得意な分野ですが）いろんなモノ作りの際には、この、正のフィードバックが掛かりにくくなるように、上手く設計されていて、この設計要求事項を、制御の「安定性余裕」と呼んでいます。

<<制御発振のメカニズム>>

すこし、古典制御理論というものを解説してみましょう。大切な理論なので、多くの理系の方はすでにご存知の事ばかりだと思うので、飛ばしてください。

ご存知ない方に、解説したいこと。ポイントはほんの数個だけです。「フィードバック制御」「安定性余裕」と「発振（発散）」です。

その結果、「遅れることは悪いことだ」というのを理解していただくのが目標です。

さて、いきなり、カラオケ屋さんの話を出しました。これは、悪い制御の例です。ポジティブ・フィードバックがかかる状態というのは、このように、システムが発振して、破綻してしまいます。ですから、普通は、いかにそのようなことが起こらないか、ということを、エンジニアも皆、腐心します。

システムが安定＝良いこと

システムが発振（不安定）＝悪い事

（注：本当は、わざと発振させるようなシステムは、世の中のあちこちで活躍もしています）

<<アンプとフィードバックのこと>>

さて、少し、フィードバックの事をお話ししましょう。皆様が日常で使っているオーディオのアンプ。実は現代アンプの基礎原理が考案されたのは、たかだか1920年代後半にかけてのこと、人類の歴史的にはごく最近の話なのです。ハロルド・ブラック(Harold Black)という、電話会社の若い技師が原理を考案しました。

それまでも、もちろん、「増幅器」というのはあったのです。しかし、ハロルドブラック以前の増幅器は、「歪み」が大きく、安定性に欠け、品質ごとのバラツキの非常に大きなものでした。つまり、使い手が「このくらいの音量に調節したい」と思って、つまみを上げても、目的の音量にピタリと合わせることが難しいのはおろか、使っているうちに、音量は変わるわ、音は歪むわ、と、現代の感覚からすると、ひどい代物でした。

そんな状況を一変させたのが、若き日のハロルド・ブラック。彼の発明した、「負帰還アンプの原理」は、２０世紀最大の発明、とも言われています。

これが、原理です。

（注：これをブロック線図と言います。線上の左の、プラスとかマイナスのついた白丸を、「加え合わせ点」と言い、信号が足しわされることを示しています。一方、右側の小さな黒丸の分岐点は、信号を「分割」しているわけではなく、Aから出てきた信号を、フィードバックループにも、出力にも、同じ信号を入力してあげますよ、という意味です。右の白丸と左の黒丸の意味が異なることに注意）

ブラック以前の増幅器というのは、図の"A"の部分しかありませんでした。ブラックが気がついたのは、これに、出力信号を取り出して、負帰還（ネガティブ・フィードバック）をかけてやることにより、歪みを解消し、目的の増幅率にピタリと合わせることができる、ということでした。現代の「アンプ」と言われるものは、すべてこのブラックの負帰還原理に依っています。

すごいですね。

なんのことか分かりませんか？

車の運転を考えてみてください。皆様は、高速道路を時速１００キロで走ろうとします。もしも、車のメーターを気にしないで、おしゃべりに夢中になっていたら、どうなるでしょうか？時速１００キロで走ってるつもりでも、知らず知らずのうちに、スピードが出すぎてしまい、あっという間に１５０キロ、おしゃべりに夢中になりすぎて、違反切符を切られるかもしれません。

だけど、普通は、メーターを見ながら、アクセルやブレーキの微調整をしながら、あ、スピード出過ぎたな、と思えばブレーキを少し踏み、スピード遅めだなと思えば、少しアクセルを吹かしてやって、ピッタリ100キロに合わせることができます。この時の、皆さんの、メーターからの情報をもとにアクセル・ブレーキ操作をしているのが、負帰還（ネガティブ・フィードバック）です。

（図の車・靴・メーターの絵はイラストわんバグ様、フリー素材集様より）

さて、フィードバック制御。ここまで、いいですよね。身の回りのこと、世の中のことは、全部フィードバック制御です。（もちろん、ちょっと言い過ぎです）

これ、一見あたりまえのことなんですが、すごいことなんです。

フィードバック（負帰還）を掛けて、制御をすることで、とても良いことが沢山出てきます。

１．目標への追従性（この例でははっきり言いませんでしたが、目標速度をある時、ゼロから１００キロに設定しても、途中で５０キロに変えても、目標に近付こうとします。）

２．外乱の影響を抑制できる（強い向かい風が吹いてきても、山あり谷ありの凸凹道でも、時速１００キロをキープできる）

３．出力が制御対象（車のエンジンなど）の性能に影響されない（個々の車はエンジンのパワーに差があるけど、車によってアクセルの踏み込み方を調整することができる）

４．増幅器として使える

などなどです。

さて、１－３は簡単ですね。時速１００キロを目指して普通に運転してれば、車の車種が何であろうと、どんな強風の向かい風が吹いてこようと、上り坂だろうと下り坂だろと、ピタリと１００キロに合わせることができますよね（メーターからよそ見をしさえしなければ）。ただ、４番はちょっと分かりにくいかと思いますので、４番目の「増幅器として使える」という部分について解説してみましょう。

もしも、車のメーターに細工をして、実際のスピードの半分しか表示されないような小細工をしておいたら、どうなるでしょうか？車の運転手は、当然、「あれ？意外にスピードが出ないな。もっとアクセルを踏み込もう！」と考え、スピードは当然、倍の時速200キロに成るはずです（車の性能が持てば）。

ということで、自由自在にメーターに小細工をすることができれば、自由自在に出力をコントロールすることができます（ただし、車の性能が無限大であれば）。

これが、負帰還による制御システムが、「増幅器」である理由です。

少し最初のアンプの式に戻って、説明してみましょう。Aというのが、フォワード・ゲイン（車のエンジンの性能）。βはフィードバック・ゲインと呼びます（メーターへの小細工）。

目的の増幅率にピタリと合わせたいために、Aからの情報を、フィードバックにかけて（β倍して）、Aの入り口にマイナス分として、戻してやるわけです。このときの、増幅率（クローズド・ループ・ゲイン）は、A/(1+A・β) となります。（これ、ブロック線図を分解して書き直しても簡単な式で導出できますし、馬鹿正直に無限等比級数を作って、等比級数の公式からも出せますので、初めての人はやってみてください）

もしも、車の性能Aが無限大であれば、増幅率は1/βとなります。

つまり、時速200キロを出したければ、メーターの小細工を実速度の半分表示に、時速1000キロを出したければ、10分の１表示にすれば良いのです。

若き日のブラックさんは、これ（プラスあと負帰還の素敵な幾つかの利点）に気がついたわけです。

（まあもちろん、これに似た考えをしたことのある人は多いのですが、ブラックさんは、この概念を回路で実現可能なのだ、という部分までをも発明しました）

現代のアンプは、ほぼ全て、このブラックさんの負帰還原理に基づいて設計されています。アンプの制御部の増幅性能Aがある程度品質的にバラバラでも、Aがβに比べて、ある程度大きければ、増幅率は結局、1/βになるんですから！

製品の品質のバラツキが、関係なくなった！

このブラックの負帰還回路が、当時の最先端のエンジニアの頭を悩ませていた、歪みやバラツキの問題を、一気に解決しました。

この負帰還回路、あまりにすごいことなので、実はアンプやらの設計だけではなく、生命体もなにもかも、自然界のいろんな現象が、実は負帰還の原理で出来ていることが分かっています。人間の考えることは、神様もとうの昔にお見通しだったわけですね。

さて、そんな、素晴らしい負帰還回路。しかし、負帰還をかけると、（上記のリストに挙げたように）いい面も沢山ありますが、気をつけなければならないことも、少々発生してきます。それが、「発振」という問題です。最初に述べた、カラオケ屋さんでの「ハウリング」のような問題を、発振状態と言って、負帰還制御では避けなければならないことなのです。

これを、ちょっと説明してみましょう。

アンプの増幅率（クローズド・ループ・ゲイン）のことは説明しました。一方、Aからβを通って戻るまでのループの増幅率（A・β）を、オープン・ループゲイン（または単にループゲイン）と言います。

ちょっと乱暴な言い方をしますと、この、ループゲインの特性を議論するのが、古典制御理論なのです。

ループゲインAβが、"-1"（マイナス１）のとき、これは、正のフィードバックがかかっていることになり、最初に出したカラオケの例で言えば、ハウリングという、「発振現象」が起こっている状態になります。

制御理論では、「発振」が起こるような条件を、「不安定」と言って、これは良くないことなので、如何に発振をするような条件をさけるか、如何に安定な制御を設計するか、ということを論じていきます。

古典的制御理論では、ループゲインAβが、-1に近くなるかどうかを、ひたすら議論していくだけなのです。制御理論とか、負帰還とか、安定とか不安定って、簡単な気がしませんか？(もちろん、気がするだけで、本当は奥の深い学問なんですが、、、）

ーーー余談になるので、ざっくり理解したい方は飛ばしてくださいーーー

実は、車の運転の例と、オーディオアンプの例。違うことが一つだけあります。

車の例では、入力は、「目標時速１００キロ」という、一定の目標値でした。オーディオアンプでは、刻一刻と変わる、音の波（サインとかコサインとかの三角関数が重ねあわせられた波形）を入力します。ちょっと違いますよね。まあ、車の例を無理やり例えると、例えばサーキットでレースをしている時には、目標速度が100-->30-->150-->80-->10-->120と、時間とともにめまぐるしく変わるので、そういう時は、音の波を入力しているのと同じことですね。

実は、一定の目標値ではなく、時間的に連続した変化量を入力し、その出力を知りたい時には、上のような単純な計算ではダメで、「畳み込み積分」という、複雑な計算をやらなければなりません。ああ、これで負帰還はばっちり理解した！と一瞬思ったのに、ガックリですね。でも安心してください。時間空間（実社会の時間の流れに沿った時間の関数を扱う空間）から、周波数空間（関数の周波数特性を扱うための空間）に、関数を変換するための、フーリエ変換だとか、それによく似たラプラス変換という便利な方法があるんです。こういう変換をやってやると、畳み込み積分が、掛け算に変わってくれるのです。図の A・β と書いていたあの式、あのままで良いんです。

この、ラプラス変換の便利なところは、ほかにも沢山あるのですが、もうひとつだけ書いておくと、「線形変換」であるということ。どういうことかというと、実空間の関数の足したり引いたりは、変換後も足したり引いたり、のままでいいんです。つまり、ブロック線図上の、足したり引いたりの分岐も、そのまま描いておけばいいんです。便利ですね。ちなみに、ブロック線図上のそれぞれの四角とか三角のブロック。これ、ラプラス変換した後の世界（s空間と言います）では、「伝達関数」と言います。

以下の説明では全部、このs空間（ラプラス変換した世界）で物事を考えていくことにします。でも安心してください。要は、ブロック線図はあのままで良いし、例え話の模式図の中で出した掛け算や、分岐部の足し算引き算も、そのままで良いと言っているだけなのです。

ーーーーーー余談おわりーーーーーーー

<<制御の安定性余裕のこと>>

さて。こんどはみなさん、ハウリングのキーンという不快な音は嫌なので、マイクを十分にスピーカーから離して使用することにします。

ですから、安心してください。ちょっとやそっとのことでは、ハウリングは起こりません。というか、普通のカラオケの楽しみ方をしていれば、もう絶対に起こりません。安心して、素敵なカラオケ・タイムを楽しんでください。

いまの世の中、物造りの得意な日本のメーカーの優秀なエンジニアの皆様のお陰で、ちょっとやそっとのことでは（マイクをスピーカーに近付けてわざとポジティブ・フィードバックを掛けるようないたずらをしない限り）、発振しないような、素晴らしく安定で、すばらしく音響特性の良いアンプの数々が製作されています。（それもこれも、最初に述べた、ブラックさんのお陰です。ブラックさんのお陰で、現代の音響アンプもみな、設計できるようになったのですから。）

でも、それではこのブログでお話しすることは、なにもなくなってしまうので、せっかくなので、筆者が知恵を絞って、皆様のために、アンプを作って差し上げました。ブラックさんの負帰還原理に則って、素人ながらも、丹精を込めて一生懸命に作りました。

どんなアンプを作ったのか、と言いますと、こんなアンプです。「大山１号」と名付けました。

（注：なんだか、どこかで見た図のような気もしますが、気にしないでください。）

私が心を込めて作成したこのアンプ、どんなアンプかを説明しますね。βというのは、この場合、ボリュームのつまみです。ブラックさんの負帰還原理では、βをいじって、出力を増幅するんでしたよね。音を１０倍に大きくしたければ、βを１０分の１に。隣の部屋のオジさん達から、「うるさい」といわれたら、βを大きくして、出力を控えめに。シンプルだけど、そんな素敵なアンプです。（増幅比Y/(1+β・Y)は、Yが無限大に大きければ、1/βになるんでしたよね）。

それでは、ちょっと詳しい話を始めましょう。このアンプ、こんな特性を持っています（ループゲインβ・Yの特性です）。

ちょっと説明しますね。まずは、上半分のグラフを見てみましょう。ゲイン特性曲線と言います。

このアンプ、低音域（グラフの左の方）は、ゲイン特性が良いです。低音をしっかりと増幅させることができます。でも、だんだん、高音になるにつれ、アンプの増幅能が追いつかなくなり、あまり高音は、増幅できません（右肩下がりになっている）。ちょうど、周波数がG（ヘルツ）くらいのところで、増幅率が１倍（0デシベル）になっています（ここの周波数を、ゲインクロスオーバー周波数と言います）。

次に、下の図を見てみましょう。位相特性曲線と言います。これは、このアンプのリスポンスの早さを表しています。低音域では、このアンプはリスポンスが良く、入力からリスポンスまで、ほとんど時間差が無いです。高音域になると、さすがに、アンプのスピードが追いつかず、入力からリスポンスまでが遅れ始めます（絶対値の遅れが大きくなるわけではなく、その周波数の波長に対しての相対的なリスポンスが遅れるということ。高音域になればなるほど、波長が短くなるので、当然ですね）。位相がちょうど180度遅れる（逆相になるともいいます）ポイントを位相クロスオーバー周波数（図のP）と言います。

さあ、このアンプ、心を込めて作ったので、音質はまあそこそこ、かなり安定で、発振もない良いアンプです。なぜ、「発振しない」なんて、私が自信満々に言ってのけられるのか？それは、上の特性図をみれば、明らかだからです。

説明しませんでしたが、この図、ボード線図と言います。1930年代に、ボード（Hendrik Bode）さんという天才技術者が発明した、とても便利な図なのです。この図をみれば、制御が安定か、不安定か、一発でわかってしまうのです。

この図で見るポイントは２つ。青で示したゲイン余裕と、赤で示した位相余裕です。この２つの余裕が、こんなにあるから、発振しにくいのです。

なんのことか、分かりませんか？

では、次なる説明をさせていただきます。

素人ながらに作ったこのアンプ、良いアンプなのですが、ちょっと問題が生じました。ボリュームのつまみを、最大限にしても、ちょっと音量が足りないのです。これでは、カラオケの楽しみも半減です。同行した友人たちも不満顔。

そこで、素人ながらに、私もちょっと考えました。「ボリュームつまみをいくらひねっても音量がこれ以上、上がらないなら、設計を変えてしまおう！よし、"Y"の隣に、すこしパワーを継ぎ足そう！」　

パワーが足りないなら、継ぎ足してやればいい。（ f 倍にする、ということで、「f」というユニットを接続することにします）。そんな乱暴な発想で、大山２号を作ってみました。

しかし、そこはやはり、素人考えでした。"Y"の横にパワーをf倍する「f」をつけたところで、出力は変わらないはずです。なぜかというと、このシステムの増幅率はf・Y/(1+β・f・Y)であって、Yが十分に大きい時は、結局1/βになってしまうのですから（大山アンプ１号から改善していません、ガックリです）。。。しかし、そこは素人の私。まだ、そんなことには気が付きません。おかしい。良かれと思ってやった改造なのに、ワークしていないみたいだ。おかしい。

（あ、そうそう、このブロック線図とに直列に接続した新たなユニット。まあこの場合は単純にf倍だから話は楽なのですが、一般的には、実空間（実際の時間軸）では、新しいユニットを付け加えると、出力は「畳み込み積分」という難しい計算をやらなくてはならないので、大変面倒くさいのです。が、制御理論では、ラプラス空間や周波数空間で物を考えるので、この付け足しが、掛け算に早変わりしてしまうのです。便利ですね！）

どこがおかしいか、さっぱり気がつかない私。それはさておき、ちょっと、特性曲線を見ておきましょう。特性曲線は、やはり、ループゲインをみるので、β・f・Yの特性です。実は、このボード線図が素敵なのは、「かけ算がグラフ上では足し算に変身する」ということなのです（ゲインのグラフが対数目盛になっているからです。位相はもともと足し算）。つまり、もとからのループゲインβ・Yの特性に、新しい f の特性を足してやるだけ。

この新しいアンプのボード線図での特性曲線。いくつか、変化が起きてしまいました。良かれと思って、f倍ゲインをYの横にくっつけたがために、なんだか、「ゲイン余裕」と言われる部分が、かなり小さくなってしまいました。（ボード線図は足し算で考えるので、β・Yが、fに持ち上げられて、ゲイン余裕が小さくなってしまったのです）それに、ゲイン曲線が持ち上げられた分、ゲイン・クロスオーバー周波数（0dBとの交点）が、G'へと右に移動してしまいました。その結果、「位相余裕」までも小さくなってしまいました。

でも私は、素人なので、そんなことには気がつかず、「f倍のゲインをくっつけても、まだボリュームが上がらないみたいだから、もっと大きなゲインをつけて、パワーを足してやろう」と考え、fの代わりに、もっとパワフルなf’というユニットをYの横につけました。大山アンプ３号です。もう、友人たちへの汚名挽回に必死です。

ボリュームは、当然、上がりません。新しいシステムの増幅率はf'・Y/(1+β・f'・Y)で、結局1/βのままです。

あれ？それどころか、ゲイン余裕がゼロになってしまいました。（ボード線図では足し算で考えるので、β・Yがf'でさらに持ち上げられて、ゲイン余裕がなくなってしまいました）その上、ゲイン曲線が持ち上げられた分、ゲイン・クロスオーバー周波数（0dBとの交点）が、さらにG''へと右に移動してしまいまい、P（位相クロスオーバー周波数）と一致してしまいました。その結果、「位相余裕」までもゼロになってしまいました。

そして、ハウリングが始まってしまったのでした。マイクをスピーカーに近づけていないにもかかわらず、、、、友人たちへの面目も丸つぶれです。

なぜ、発振してしまったのでしょうか？

ゲイン余裕がゼロ、ということは、アンプの周波数が追いつかなくなる帯域、位相クロスオーバー周波数P（ヘルツ）においては、１８０度、信号が遅れて（逆相になって）、負帰還にかかってしまう（つまり正帰還）のですが、そのフィードバックゲインが１倍（つまり、ハウリングの時のような、自己強化的なポジティブフィードバックがどんどんかかり始める限界）に達してしまった、ということなのです。

これが、制御が発振する、ということで、「不安定」ということです。

制御の安定性を論じたい時には、ボード線図上の、ゲイン余裕と、位相余裕の２つを見ればいいわけです。

制御理論って、便利ですね。これなら、アンプ作りで失敗して友人の前で恥を書くこともなさそうです。

ちょっとまとめてみましょう。

伝達関数のすごいところ：畳み込み積分が、掛け算に変身。（周波数領域やs空間で考える）

ボード線図のすごいところ：伝達関数の掛け算が、グラフ上では足し算に変身。

ラプラス変換は線形性を保っている。（ブロック線図の分岐部での足したり引いたりがそのまま）

ボード線図を見れば、安定か不安定か一目瞭然

（数学の理論の中では、変数変換ということをよくやるのですが、このように、いろんな変換で、いろんなメリットを享受することができます。ラプラス変換には、まだまだ沢山メリットはあるのですが、抽象的な世界の中だけで、キャッチボールを出来るのって、学問として素敵ですね。）

さて、制御理論の基本事項をざっと確認させていただきました。これらの議論の前提を使って、「遅れることは悪いことだ」というのを、説明していきたいと思います。

<<遅れることは悪いことだ>>

さて、上の自作アンプの失敗談。実は、まだその後の、さらなる失敗の展開が待ち受けていました。友人たちの前で、アンプの理論の基礎を理解しないで恥ずかしい思いをしてしまった私。

でも、こんどは大丈夫です。アンプの増幅率は、1/βなので、負帰還が勝負なのだ、と理解しました。Aのところをいじっても増幅率的には効果がないのだ。よし、それならば、負帰還に操作をしよう。

そこで、またちょっと素人考え的な発想なのですが、βの横に、新しいユニットを付け加えることにしました。

さあ、こんどこそは、（Aが十分大きい時は）増幅率は、1/β・m だから、前のアンプに比べて、増幅率をいじることが出来たのだ！

と、喜んでいたのもつかの間。実は、うっかりミスをやっていた事に気がつきました。新しく付け加えたこの m というユニット。実は、あわてて改良しようと思ったものだから、部品の選別を間違えて、「無駄時間」というユニットを付け加えてしまいました。

つまり、m が信号をうけとると、ほんのゼロ・コンマ・ゼロゼロゼロゼロ．．．．ゼロゼロ何秒かの、タイムラグを作ったのちに信号を吐き出す、というユニットだったのです。（実は、実際の電気回路の世界でも、そういう無駄時間ユニット的なものは結構ありまして、バッファーといわれるものにしても、ロジック回路にしても、入出力の間に、ほんのわずかなリスポンスの遅れがあるのが普通です。）

うっかりミスで作ってしまったこの４号アンプ。どんな特性になってしまったのでしょうか。実は便利なもので、この、「無駄時間ユニット」のボード線図上の特性も、バッチリと分かっています。「無駄時間要素」は、すべての周波数帯域で、単に時間を遅らせるだけなので、無駄時間要素のゲイン特性は、ゼロdBのところの横一直線です。新しい大山４号のアンプもゲイン特性曲線は変わりません(もとの特性に0dBを足すだけ)。一方、無駄時間要素の位相曲線は、位相特性が、右肩下がりに急峻にどんどん落ちていく、そんな特性をしています。

さあ、伝達関数（ブロック線図上の各ブロックのこと）の掛け算は、ボード線図上では、足し算になるんでしたよね。新しいアンプの位相曲線がどうなるかを考えてみましょう。間違って付け加えてしまった、mという新たな「無駄時間」ユニット。位相曲線上で、もとの特性に付け加えると、、、なんと、位相余裕が小さくなってしまいました。そればかりか、高音帯域で、どんどん位相曲線が下がったせいで、位相クロスオーバー周波数（１８０度のところでクロスする周波数）Pが、左に寄ってきてしまいました。ゲイン余裕は、この移動した新しい周波数P’でのゲイン余裕を見なければなりませんから、おや、ゲイン余裕も小さくなってしいました！

ボード線図上で、ゲイン余裕とか、位相余裕とかが小さくなると、安定性余裕が小さくなり、システムが発振するリスクが大きくなるんでしたよね。

この、４号アンプで起こってしまったことをまとめてみます。

フィードバックが遅れる＝安定性余裕が少なくなり、発振しやすくなる。

つまり、「遅れることは悪いことだ」

これが、心電図上の、「QT延長」が、不整脈に至りやすいのだ、ということの、制御理論的な説明です。（あくまでも、数ある理解の仕方の一つにすぎませんが）

心臓の心電図は、心室心筋の膜電位の総和を見ているものです。QT時間というのは、心室心筋の膜電位が、興奮状態から、鎮静状態にいたるまでの時間が長くなっている、ということです。

心室心筋の細胞膜電位は、一旦興奮状態（電位が高くなるということ）に至ったら、これを、鎮静状態に引き戻そう（電位を再び引き下げてあげよう）と、ネガティブ・フィードバックで動作しています。QT延長というのは、この、鎮静状態に至るための、フィードバックが遅れている状態です。

少し、話をまとめてみましょう。

このブログの理論は、ごく微量の放射性セシウムによって、細胞も死なない、臓器も激烈なダメージを受けるわけではない。ただ単に、細胞のある機能（フィードバックに関わる要素）が、遅れるだけなのだ、という理論を説明しています。心室心筋の、カリウム電流の遅れにより、再分極が、遅れるだけです。なのに、なぜ、まずいことが起こってしまうのか？

これを理解していただくために、この補足記事では、「遅れるということは、安定性余裕が少なくなり、発振しやすくなっている状態だ」ということを、解説させていただきました。

ひとつ付け加えておきたいのが、QT延長がまずい、とは言っても、普段は、心電図上、QT時間が延長しているだけなのです。それだけでなにかまずい症状が出たり、細胞が沢山死んだりしているわけではなく、たとえば不整脈（発振状態）が常に出続けているわけではないのです。典型的なQT延長症候群というのは、心電図上の異常以外は、まったくもって無症状です。（安定性余裕が少なくなっているだけです）。しかし、何かの拍子、たとえばストレスがかかったり、急激な運動をしたり、急にびっくりして心拍数が上がったりした時に、心臓が「痙攣」してしまうリスクが高くなっていることが問題なのです。

このブログでは、心室心筋の発振のことをメインに論じていますが、直列接続の電位調節により精巧な機能制御をやっている臓器は、心臓以外にも、沢山あります。神経系、骨格筋、血管、消化管、眼の水晶体、膀胱や、可能性としては造血・免疫機能までも。このような、各種臓器の機能調節の制御の安定性余裕が小さくなり、発振（言って見れば「痙攣」のような状態）に陥ったら、どんなまずいことが起こりうるのでしょうか？現段階では、あくまで可能性だけの議論でしかありませんが、後段の別途補足記事にて、各論を議論いたしました。

ほんのわずかのセシウムなんて、と侮ることなく、できる範囲で結構なので、留意をしていただきたいと思います。

<<QT延長の、制御理論的見方以外の解説。医学的理解>>

QT延長症候群が、なぜ不整脈に至りやすいのかに関しては、この補足記事では、ざっと感覚的な理解をしていただくために、少し大雑把な数学的説明を試みましたが、本当は現代医学的な、幾つかの、もうすこし具体的で詳細な説明方法もあります。メカニズムの詳細は現在進行形でアクティブに研究が進みつつあり、たくさんの医学解説書がありますので、ご興味のある方は、医学関係の専門書や論文レビューをご参考ください。

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補足的議論

Sat, 23 Feb 2013 14:17:54 +0900

誤解されやすいポイント
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外向きK電流が重要となる心筋再分極相(phase 2)では、外向きK電流用のチャネル（KvLQT1）が、微細なタイミング・コントロールを行っている。その他のKチャネル（特に内向き整流型KチャネルKir）は、これを邪魔しないように、絶対に閉じてなければならない。

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K-channelには、いろんな種類のものがあります。大きな電流を通すもの、小さな電流しか通さないもの、整流機能のあるもの、ないもの。いろんなon/offの仕方をするもの。

それから、細胞内外のK濃度勾配について。
もしかしたらご存知の方も多いと思いますが、細胞内＝高カリウム濃度、細胞外＝低カリウム濃度、となっています。
でも、電位のことを見ると、細胞内には逆に陰イオンが過剰となっています（図のAというのが、陰イオンを指します）。

Kチャネルが仕事をするとき、我々が理解しておかねばならないのは、ちょっと語弊もあり感覚的な説明になって申し訳ないのですが、濃度勾配と、電位勾配の２つのdriving forceがあるということ。

細胞内には、Kが多く、細胞外には少ない。

だから、心臓の再分極時の外向きK電流、これは、KvLQT1チャネルがopenになれば、自然に、濃度勾配によって流れ出ていくだろう、というのは感覚的に分かってもらえると思います（図中のチャネルは、これに相当します）。

でも、別の見方をして、電位のことを考えてみます。実は、細胞内って、陰イオンが過剰で、電位的には、陽イオンを流れ込ませようとする方向も、また自然なんです。だから、内向きKチャネルなんてのもあって、（ある条件下で）自然に内向きにKを流すこともできるんです。（ここの説明は、本当は、正確にはKirなどに整流機能があるからでもありますが）。

上の方に述べた、KvLQT1対Kirの議論で、Kirがオープンで壊れたらどうなるか、という議論は、分かりやすく言うと、外にKを出そうと、みんなが頑張っているときに、ひとりそれと反対の行動をとって、全力でみんなの足を引っ張るチャネルがいたら作業が遅れるよね、という話をしています。

（余談）それから、これは近年わかってきたことですが、不思議なことに、Kirチャネルというのは、常にNav1.5というNaチャネルと挙動を共にしているのです。チャネルが生まれてから折りたたまれ、細胞膜に輸送され、役目を終えて分解されるまで、いつも一緒！大変不思議な挙動なのですが、心筋のイオンチャネルの開閉のタイミングを考えると、実に理にかなった挙動でもあることが分かります。そして、実は当理論を厳密に計算していく上で、この不思議な挙動が、イオンの流れを考えていく上で、とても大事な働きをしていると考えられます。詳しくは、後ほど議論してまいりたいと思います。

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（2015年11月補足）：趣旨は変わりませんが、ほんのすこし、厳密性を加味して、細かい表現を変更しました。Kirの整流機能と細かい挙動に関しては、別途の補足記事を参考にしてください。

内部被曝を論じるブログ

Bandazhevskyの病理データにかんして

微量放射性セシウムによる心筋症メカニズムの理論の、その他の症状への拡張

血圧データに関する議論

心筋再分極の伝搬様式についての補足説明。意外に知られていない最新の知見と動向

非放射性セシウムと、放射性セシウムの、カリウムチャネルに対する影響の出方に関する理論上の違いと誤解

附記８（カリウムチャネルにセシウムは、詰まるのか、詰まらないのか。 -- 意外に知られていないKirの事実について）

附記７（生命体分子の「機能」についての補足説明。特に、２種類の機能異常 -- dominantな異常、recessiveな異常について）

附記５（放射性炭素C14による内部被曝がなぜ安全と考えられるのか）

附記３：フィードバックの遅れについて

補足的議論

附記７（生命体分子の「機能」についての補足説明。特に、２種類の機能異常 -- dominantな異常、recessiveな異常について）