河本宏 ウイルス・再生医科学研究所教授、前田卓也 同特定研究員らは、ヒトiPS細胞からがん細胞を殺傷する能力をもつキラーT細胞（ウイルスに感染した細胞やがん細胞を殺すことのできるT細胞）を作製することに成功しました。
本研究成果は2016年11月22日午前2時に米国の科学雑誌「Cancer Research」のオンライン版に掲載されました。
研究者からのコメント
がん患者の体の中には、がん細胞を殺傷することができるキラーT細胞が存在します。 私達は、iPS細胞技術を利用してそのようなキラーT細胞を再生するという研究を世界にさきがけて進めてきました。しかし、従来の培養法では、生体中のキラーT細胞に比べると、品質が大幅に劣るものしかつくることができせんでした。今回開発した方法によって、生体中のキラーT細胞にほぼ匹敵する高品質なキラーT細胞を再生することに成功しました。再生T細胞を用いたがんの免疫細胞療法の実現化にむけて一歩前進したと考えています。
本研究成果のポイント
- ヒトiPS細胞からがん細胞を殺傷する能力の高いキラーT細胞を作製
- 作製した再生キラーT細胞はWT1抗原を有する白血病細胞を試験管内で殺傷
- 免疫不全マウスを用いたヒト白血病モデルで治療効果を確認
再生キラーT細胞を用いた免疫細胞療法の臨床応用に向けて一歩前進
概要
これまでがん細胞に反応するキラーT細胞を体外で増やして患者に投与するとがんの治療に有効であることが示されてきました。しかしキラーT細胞を培養すると、ある程度増えた時点で疲弊してしまうため、高品質な細胞を効率よく増やすことは極めて困難でした。
本研究グループは、がん細胞に特有の抗原（がん抗原）を認識できるT細胞レセプターを有するT細胞からiPS細胞を作製し、そのiPS細胞からT細胞を再生すると、がん抗原を認識するT細胞だけを量産することができるというアイデアに基づき、2013年に世界で初めてがん抗原に反応するヒトのキラーT細胞の再生に成功しました。
しかし、これまでの培養法では、生体中のキラーT細胞に比べると、がん抗原を標的にして殺傷する能力の弱い細胞しかつくることができませんでした。今回、この問題を解決するために、培養法の改良を行いました。iPS細胞からT細胞を再生させる過程で生成される、CD4とCD8という分子をともに出す若い細胞を他の細胞から分離した上で刺激を加えると、がん抗原を標的にして殺傷する能力の強いキラーT細胞がつくれることを発見しました。
開発した手法を用いて、WT1抗原というがん抗原を標的とする再生キラーT細胞を作製したところ、この再生キラーT細胞はWT1抗原を出す白血病細胞を試験管内で効率よく殺傷することを確認しました。また、免疫不全マウスに白血病細胞を注入して作製した白血病モデルで治療効果が認められました。今回の成果は、再生キラーT細胞を用いたがん治療の戦略を、臨床応用に向けて一歩前進させるものと考えられます。
図：高品質な再生キラーT細胞の作製と検証
健常人のT細胞の中からWT1抗原特異的なキラーT細胞を選択的に増幅し、そのT細胞を初期化することでiPS細胞を作製した。作製したiPS細胞から、今回開発した方法を用いてWT1抗原に反応できるT細胞を再生した。新規の方法のポイントは、CD4とCD8という分子を共に出している段階の細胞を単離してから刺激を加えるという点である。再生したキラーT細胞はヒト白血病細胞を用いた動物モデルで治療効果を示した。
詳しい研究内容について
書誌情報
Takuya Maeda, Seiji Nagano, Hiroshi Ichise, Keisuke Kataoka, Daisuke Yamada, Seishi Ogawa, Haruhiko Koseki, Toshio Kitawaki, Norimitsu Kadowaki, Akifumi Takaori-Kondo, Kyoko Masuda and Hiroshi Kawamoto. (2016). Regeneration of CD8αβ T Cells from T-cell–Derived iPSC Imparts Potent Tumor Antigen-Specific Cytotoxicity. Cancer Research, 76(23).
- 朝日新聞（11月22日 35面）、京都新聞（11月22日 29面）、産経新聞（11月22日 26面）、中日新聞（11月22日 3面）、日本経済新聞（11月22日 42面）、毎日新聞（11月22日 6面）および読売新聞（11月22日 35面）に掲載されました。
人体に無害な近赤外線を照射してがん細胞を消滅させる新しい治療法の開発が、世界の注目を集めている。
「近赤外光線免疫治療法」と言い、米国立がん研究所（NCI：National Cancer Institute）の小林久隆・主任研究員が開発した。がん患者を対象にする臨床試験も順調に進み、2〜3年後の実用化を目指している。
がん治療法には、「外科手術」「放射線療法」「化学療法」の3つがあるが、外科手術は患者の身体への負担が大きく、他の2つは副作用がある。転移・再発防止などにも課題があった。
これに対し、小林氏の開発した新しい治療法はがん細胞の死滅率が極めて高く、ほとんどのがんに適用できる。やっかいな転移がんにも有効だ。副作用がなく、必要な設備や薬品は安価なので、医療費の削減にも大いに貢献しそうだ。
オバマ大統領が2012年の一般教書演説でこの治療法の発見を取り上げ、「米国の偉大な研究成果」として世界に誇ったことを覚えている方も多いだろう。
その後順調に研究開発は進み、NCIで20年越しの研究が大詰めを迎えている小林氏に、この治療法の効果や革新性、将来展望などを伺った。
近赤外線の当たったがん細胞は1，2分でバタバタと破壊される
――近赤外線を使うがん治療は、従来の医学の常識からすると全く予想外の方法だと思います。その仕組みや特徴について、分かりやすく説明していただけますか。
小林 この治療法は、がん細胞だけに特異的に結合する抗体を利用します。その抗体に、近赤外線によって化学反応を起こす物質（IR700）を付け、静脈注射で体内に入れます。抗体はがん細胞に届いて結合するので、そこに近赤外線の光を照射すると、化学反応を起こしてがん細胞を破壊します。
近赤外線は、波長が可視光と赤外線の中間に位置する光です。治療には近赤外線のうち、波長がもっとも短く（700ナノメートル：nm、1nmは10億分の１メートル）エネルギーが高い光を使います。IR700はフタロシアニンという色素で、波長700nmの近赤外線のエネルギーを吸収する性質を持っています。その化学反応で変化したIR700ががん細胞の膜にある抗体の結合したたんぱく質を変性させ、細胞膜の機能を失わせることによって1〜2分という極めて短時間でがん細胞を破壊します。その様子を顕微鏡で見ると、近赤外線の当たったがん細胞だけが風船がはじけるようにポンポンと破裂していく感じです。
これほどがん細胞の選択性が高い治療方法は過去になかった
――これまでのがん治療法は副作用が患者さんの悩みでしたが、この点はいかがでしょうか。
小林 この治療法には、ほぼ副作用はなく、安全性が確認されています。これはとても重要なポイントです。
そもそもがん以外の正常細胞には抗体が結合しないので、近赤外線が当たっても害はありません。また抗体が結合したがん細胞でも、この特殊な近赤外光が当たらなければ破壊されません。つまり抗体が結合して、かつ光が当たったがん細胞だけを破壊するという高い選択性を持つ治療法なのです。これほど選択性が高いがんの治療法は過去にありませんでした。
近赤外線はテレビのリモコンや果物の糖度測定などに使われるおなじみの光です。可視光と違って人体をある程度深くまで透過しますが、全く無害です。
抗体は、米国食品医薬品局（FDA）ががん治療に使うものを20数種類認可しており、毒性が少ないことが証明済みなので、現在は、まずこの中から選んで使っています。IR700は、本来は水に溶けない物質で体内に入りませんが、中にシリカ（ケイ素）を入れて、水に溶ける性質に変えています。1日で尿中に溶けて排出されるので、これも人体には無害です。
全身のがんの8〜9割はこの治療方でカバーできる
――この治療法はどのような種類のがんに対して有効なのでしょうか。
小林 皮膚がんのような身体の表面に近いものだけでなく、食道がん、膀胱がん、大腸がん、肝臓がん、すい臓がん、腎臓がんなど、全身のがんの8〜9割はこの治療法でカバーできると思います。
近赤外線の照射はがんの部位に応じて、体の外から当てることもあれば、内視鏡を使うこともあります。がんの大きさが3ｃｍを超えるような場合は、がんの塊に細い針付きのチューブを刺し、針を抜いて代わりに光ファイバーを入れ、塊の内側から近赤外線を照射します。
話が少しそれますが、この治療法は再生医療にも役立ちます。例えばiPS細胞で臓器や網膜用のシートを作るとき、中に悪い細胞がごく一部混じり込んで発がん性を示す心配があるのですが、そこにこの抗体をかけて光を当てれば、悪い細胞を一瞬ですべて破壊して取り除くことができます。他の正常な細胞にはダメージがなく、安全なiPS細胞シートや人工臓器を作ることが可能になるのです。
現在300人を対象に効果を試験中。2、3年後に実用化できる可能性
――臨床試験はどの段階まで進んでいますか。また実用化の承認が得られるのはいつ頃の見通しでしょうか。
小林 臨床試験の認可はFDAから2015年4月に出ました。治療法の毒性を調べるフェーズ１は、頭頸部の扁平上皮がんの患者さん10人を対象にして行い、全く問題なく終わりました。この10人はがんの手術をした後に放射線治療や化学療法をやっても再発し、どうしようもなくて、私たちの臨床試験に参加した方たちです。
現在は30〜40人の患者さんを対象に治療効果を調べるフェーズ2に入ったところです。この治療法には副作用がなく、抗がん剤のような蓄積量の上限がないので、何回でも繰り返し治療することができます。実際にフェーズ2では、既に一度で治りきらなかった患者さんに繰り返しの治療を行っています。
この先、一般的には従来方法との比較検討をするフェーズ3に進むのですが、もしフェーズ2で顕著な効果が出れば、フェーズ2を300人程度まで拡張してフェーズ3を省略し、治療法としての認可を受けられる可能性があります。私としてはこの過程を経て2〜3年後に実用化する計画です。
転移がんは活性化した免疫細胞が攻撃に行く
――この治療法は近赤外線を当てたがんだけでなく、別の場所に転移したがんにも有効ということですが、どういうメカニズムが働くのでしょうか。
小林 転移がんについては、2つの方法を使います。1つは今お話した、がん細胞に光を当てる方法です。この方法でがん細胞を壊すと、いろいろながんの抗原（壊れたタンパク質）が一斉に露出します。すると、正常の細胞は全く治療の影響を受けませんので、すぐ近くにいる健康な免疫細胞がこの抗原を食べて情報をリンパ球に伝えます。リンパ球は分裂して、その抗原を持つ他の場所にあるがん（転移がん）を攻撃しに行きます。これが転移がんに対する免疫を活性化する主要な仕組みです。
もう1つは、昨年パテントを申請し、今年8月に論文として発表したばかりですが、がん細胞を直接壊すのではなく、がん細胞の近くにいる免疫細胞ががん細胞を攻撃することを邪魔している免疫抑制細胞の中で主要な細胞である制御性Ｔ細胞を叩く方法です。この方法では、IR700を付けた抗体を制御性Ｔ細胞に結合させ、近赤外線を当てて壊します。するとがん細胞の近くにいる免疫細胞は邪魔者がいなくなるので直ちに「OFF」から「ON」に切り替わり、数十分のうちに活性化してがん細胞を壊します。さらに血流に乗って全身を巡り、わずか数時間のうちに転移がんを攻撃し始めます。がん腫瘍内にいる免疫細胞はほとんどすべて、がん細胞のみを攻撃するように教育されており、免疫の効きすぎが原因になる自己免疫疾患のような従来の免疫治療で起こる副作用は起きないので安心です。
この2つの方法のうち、制御性Ｔ細胞を破壊するほうが、転移がんへの効果が大きいことが分かっています。この治療法はすでにマウスでの前臨床試験が終わり、NIHがパテントを取ってベンチャー企業にライセンス供与しています。私たちも常に技術面で支援していますが、今後はその企業が臨床治験の開始へと全力を挙げてくれると思いますし、それが米政府のライセンス供与の条件にもなっています。
最終的には、患者さんの病状や進行状態に応じて、この２つの仕組みの治療法を適善に組み合わせて、それぞれのがん患者さんを治療することになるでしょう。
費用は安く、日帰りの外来治療でＯＫ
――今どの国でも医療費の増大が問題になっています。新しい治療法が近赤外線、IR700、市販の抗体と、いずれも身近にあるものを使って安価に治療できるのは大変な魅力ですね。
小林 その通りです。とても安く治療できます。近赤外線はレーザー光発生装置で発生させますが、機器自体の値段は約300万円ぐらいですから、普通の医療機器に比べれば2桁ぐらい安い。しかも日帰りの外来治療で済み、入院してもせいぜい1泊で済みます。臨床治験で治療を受けた患者さんに聞くと、「この程度の体の負担で済む治療であれば、是非またやってください」というような感じです。患者さんが恐れることなく受けられる治療に仕上げることも、この治療を開発する中で目指してきた大きなポイントの１つです。
この治療法が普及すれば医療費の削減につながり、医療費の増加に悩む社会にとって大きなメリットになるでしょう。
――将来的には、外科手術で取り残したがんも、この治療法を用いて再発を防ぐことを検討されているとのことですが、見通しはいかがですか。
小林 まだ実験中ですが、脳腫瘍についてはドイツのフライブルク大学、ケルン大学と共同研究しています。脳の手術では体の機能を失ったり、人格が変わってしまったりしないように正常な脳神経を残さねばならず、がん細胞と正常細胞が混ざった部分を完全に取り除くことはできません。この治療はこうしたケースで、取り切れなかったがん細胞の除去に最も良く応用できると考えています。
また、すい臓がんについてはオランダのフロニンゲン大学が熱心に取り組んでいます。すい臓がんも手術で取り切れないケースが多いために再発率が30〜40％と高いのです。
脳腫瘍もすい臓がんも、手術した個所はがん細胞が露出しているため近赤外線の照射で取り残したがん細胞の処理をしやすく、外科の先生たちが積極的に臨床応用へと研究を進めてくれています。
ホワイトハウスは大統領演説まで情報漏れを防いだ
――お話を伺っていると、がん治療を根本から変える画期的な治療方法に、思わず元気がわいてきます。
小林 手前みそになりますが、これまで開発されてきた多くの治療法の中で一番いい方法ではないでしょうか。正常細胞を傷つけずにがん細胞だけを破壊するのは理にかなっています。また、体にやさしいように局所のがんを治療することによって、全身の転移がんも治す治療法は、これまで存在していませんでした。
患部がとてもきれいに治ることもこの治療の特徴です。私は臨床医時代に放射線治療もしていましたが、がんの治療後に「瘢痕（はんこん）」という収縮した硬い傷跡が残るのが悩みでした。がんが治ってもこの瘢痕のために食道などが詰まってしまったりして、患者さんに大きな負担になっていました。その点、この新しい治療法ではかん細胞だけを壊すため、組織の再生に必要な組織幹細胞が健常なまま残ることで、組織再生がスムーズに進みます。
――オバマ大統領が2012年2月の一般教書演説でこの治療法を称賛したのは、NCIが絶対の自信をもって推薦したからでしょうね。
小林 NCIは政府直轄の研究機関ですから、さまざまな情報を絶えずホワイトハウスに届けています。我々もネイチャーやサイエンスのような専門誌に論文を出した場合は、必ず短文の報告を上部に提出する義務があります。
NCIの研究者ががんの全く新しい治療法でパテントを取るケースは少ないので、ホワイトハウスも注目したのだと思います。2011年にネイチャー・メディシン誌に発表した後、上部に報告しましたが、何の音沙汰もありませんでした。変だなと思っていたら、大統領演説のインパクトを出すために、外部に漏れないようわざと黙っていたのだと、後で知りました。
生物、物理、化学の融合領域には大きな可能性がある
――先生はNCIで約20年間の研究生活を送られていますが、治療法のアイデアを得たのは何がきっかけだったのでしょうか。
小林 私は医学生だった1984年ごろから免疫抗体の研究をしてきたので、もう32年になります。20代のころは、「抗体がこれだけがん細胞にだけぴったり結合するなら、抗体に薬品や放射性同位元素を付けて運べば、がんの治療が簡単にできるはずだ」と単純に考えていました。
しかし、現実はそんなに簡単ではありませんでした。薬品には副作用があるし、放射性同位元素によって人は被曝するので、正常細胞も悪影響を受けます。つまり安全性にまだ多くの課題があり、いまだにがんの患者さんを治すまでに至っていません。
そこで、がん細胞だけに効いて、他の正常細胞には毒性がない治療法はできないだろうかと考え始めたのが2001〜2年頃です。まず試みたのは、がん細胞にがん細胞のみでスイッチが「ON」になる蛍光試薬をかけて、がん細胞のみを光らせることでした。東京大学の浦野泰照先生と共同研究し、2007〜8年ごろに成功しました。
がん細胞が光るのはエネルギーががん細胞からのみ光として放出していることを意味します。そのエネルギーをうまく転用すれば、がん細胞だけを殺すことができるのではないか。そこで薬品を少し変えて光を当て、そのさまざまな光化学反応によってがん細胞を選択的に殺すという方法を検討した中で、この近赤外光線免疫療法に行きつきました。他の細胞を傷つけることなくがんを治療するためには、体の奥まで透過する近赤外光が必要でしたので、近赤外光を吸収するいろいろな化学物質をさまざまな方法で抗体に結合させた化合物をスクリーニングし、その中で最も効率よく目的の細胞を殺すことができる薬剤を選択すると、最後に現在の方法で抗体とIR700とを結合させるという組み合わせに確定できたわけです。
――こうした画期的な研究成果を上げることができた主な要因は何だったとお考えですか。
小林 NIHでは研究の自由度が高いことだと思います。純粋に好きな研究に没頭することができました。がん細胞が死ぬ現象は生物学ですが、そこへ至る過程はすべて物理学と化学です。こういう融合領域では通常は競争的な研究資金は取ることが難しいし、研究資金を許可された以外の使い方をすると罰則があります。米国でもNIHだからこそ可能な研究だったと思います。
融合領域にはいろいろな新しい可能性のある研究テーマが残されていると思います。私の研究はすでに分かっていることのみを統合しただけとも言えますが、出来上がりはこれまでにないがん治療法になりました。
臨床医だったからこそ理解できた現場の問題点
――先生は臨床医を11年間務めた後で研究者に転身されたという珍しい経歴をお持ちです。若い世代の臨床医や研究者たちに向けて一言メッセージをお願いします。
小林 臨床では放射線診断と治療をしていましたが、同時に「患者に役立つ研究」を志していたので、現場を知ることにはとても大きな意味がありました。もし最初から研究の道に入っていたら、現場で何が問題になっているのか分からなかったでしょう。その点、私は感覚的に問題意識をはっきり持つことができました。
研究者が臨床をやることはちっとも回り道やマイナスなことではなく、問題意識を持っていれば必ず研究に役立ちます。立派な基礎研究をしている研究者でも、臨床の問題を認識している人はとても少ないのです。若い人には頑張ってほしいし、私も、「がんはもう怖い病気ではない」と言える社会がくるよう努力を続けます。
TEXT：木代泰之
4151 協和発酵きりん
4506 大日本住友製薬
4116 大日精化工業
4631 DIC
4643 東洋インキSCホールディングス
6924 岩崎電気
6925 ウシオ電機
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