製薬研究者の徒然日記☆がんの新薬を目指して

レストレスレッグス症候群（ムズムズ脚症候群）

内緒コメです。

 

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生活習慣を見直すことにより、症状の改善が期待できます。

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コーヒー・紅茶・緑茶などに含まれるカフェインは脚の不快感を強くするだけでなく、眠りを浅くすることがあるので、できるだけ摂取を控えるようにしましょう。アルコールや過度の喫煙も症状を悪化させることが知られています。

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鉄欠乏が症状を引き起こす原因のひとつと考えられていますので、鉄分豊富なレバーやホウレンソウ、あさり、いわしなどを積極的に取りいれ、バランスの良い食事を心がけましょう。また、サプリメントで鉄分を補給することも効果的です。

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規則正しい生活を心がけ、ウォーキングなどの軽い運動をするとよいでしょう。

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ご自身の健康問題に関しては、専門の医療機関に相談してください。免責事項もお読みください。

むずむず脚症候群ICD-10ICD-9OMIMDiseasesDBeMedicineMeSH

分類及び外部参照情報

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むずむず脚症候群患者の睡眠パターン（赤）と正常な睡眠パターン（青）

G25.8

333.94

102300 608831

29476

neuro/509

D012148

むずむず脚症候群（むずむずあししょうこうぐん、Restless legs syndrome; RLS）は、身体末端の不快感や痛みによって特徴づけられた慢性的な病態である。レストレスレッグス症候群（レストレスレッグスしょうこうぐん）、下肢静止不能症候群（かしせいしふのうしょうこうぐん）ともいう。

目次

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• 1 病名
• 2 症状と特徴
• 3 原因
• 4 発症
• 5 治療
  • 5.1 日常のケア
  • 5.2 治療薬
• 6 推定患者数
• 7 社会的認知度
• 8 脚注
• 9 外部リンク

病名 [編集]

むずむず脚症候群は、ヨーロッパでは17世紀からこれに相当する病気の報告があり、1960年になり米国のエクボン博士により同博士の名前を取って、エクボン症候群（Ekbom Syndrome）と初めて名前が付けられた。日本では1997年に日本睡眠学会に米国より現状調査の依頼があり、日本国内で俄かに注目されるようになった。現在では広く見られる神経疾患となり、患者が脚を動かさずにはいられない状況から、「下肢静止不能症候群」とも呼ばれる。この項では、以下RLSと記載する。

症状と特徴 [編集]

自覚症状としてはじっとした姿勢や横になったりしていると主に下肢の部分に（患者によっては、脚のみならず腰から背中やまた腕や手など全身にまで現れる）「むずむずする」・「じっとしていられない」・「痒い」だけでなく、「ピンでなぞられているような」・「針で刺すような」・「火照るような」・「蟻やミミズなどの虫が這っているような」などの異様な感覚が現われ時には「振動」のような感覚まで感じたりする場合もある。また「激しい痛み」を感じるなどさまざま。この苦しさは「脚の中に手を突っ込んでかき回したいぐらい苦しい」と表現する患者もいて、この症状の辛さを表している。

このむずむずとした不快感や痛みなどの不快な異常感覚・身体症状が下肢や腰・背中・腕などに出現するため、患者はこれを抑えるため常に脚を動かしたり身体をさすらなければならない状況に追い立てられる。

3分の1の患者では週に2回以上、中等症から重症の症状が起こる。特に夕方から夜間にかけて症状が増強するという特徴（勿論、日中でも症状が出現）があり入眠障害・熟睡障害や中途覚醒のような睡眠障害の要因となり、また日常の座ったままやじっとした姿勢の活動を阻害されるため放置していると日常生活に大きな影響を及ぼす。この結果、副次的症状として昼間の疲労感を引き起こす。

実際、患者は昼夜にわたり生活の質（QOL）に悪影響を及ぼす様々な症状に苛まれている。回復が長引けば全身の「慢性疼痛」の症状がでてくる。

症状が悪化すると睡眠障害と過度のストレスから「うつ病」を招き、最悪の場合、自殺する人もいる恐ろしい病気である。漫然とドクターショッピングとならぬように、神経内科医の診断を受けなければならない。

原因 [編集]

正確な原因は不明だが、これまでの研究は

1. 神経伝達物質であるドーパミンの機能低下
2. 中枢神経における鉄分の不足による代謝の異常
3. 脊髄（せきずい）や末梢神経の異常
4. 遺伝的な要素

などが考えられている。脳内での鉄分の欠乏や、ドーパミンの合成異常がかかわっているという仮説が有力である。つまり、人間の神経で情報の受け渡しを行うドーパミンという神経伝達物質は鉄分が不足すると分泌量が減り、情報を正しく伝えることができなくなってしまいすべて脳への情報が誤って伝えられる為、身体の感覚に異常を感じるとされている。また鉄欠乏性貧血は女性に多いので、RLSが女性に多い事に関係しているともいわれる。

発症 [編集]

どういう場合に発症するのかも未だ明確にはなっていない。しかし、こんな場合に出やすいというのは以下に列挙する。なお、精神的ストレスは病状の強弱と関連あり。

• 鉄欠乏性貧血
• 腎不全で人工透析を受けている場合、3人に1人の高率で現れる^[1]。
• パーキンソン病
• 胃切除後の下肢静脈血栓
• 妊娠 (5人に1人の高率で現れる)^[2]
• 慢性呼吸不全
• 心不全
• 糖尿病
• 甲状腺機能低下症
• 尿毒症
• 痛風
• 結核、肝炎、肺炎などの感染症
• 関節リウマチ
• 線維筋痛症の随伴症状。（この場合、全身にRLS症状が出るもよう）
• 遺伝性　基礎疾患が無いか若年発症の場合、遺伝的発症のこともある^[要出典]
• 抗うつ薬や抗精神病薬を服用している場合
• 血中フェリチン濃度が50ng/mL以下

治療 [編集]

日常のケア [編集]

日常のケア治療

• カフェイン・アルコール・過度の喫煙など嗜好品を避ける。
  • 日常生活で誘発因子になるカフェインやアルコール、過度の喫煙を避けることが第一。
  • 睡眠を浅くする可能性があるカフェインを含む飲料を控える事、そして飲酒は入眠を誘導するがアルコールが分解される。しかし却って睡眠が浅くなるので、飲酒を控えることも効果があるとされている。
• 休薬
• 脚のマッサージ
  • 就寝前に脚をストレッチやマッサージを行い、筋肉のこわばりを取ると改善されることもある。
  • 股関節の筋肉を刺激するよう、10秒程度片足立ちをすると改善されることもある(足を高く上げた方が効果がある）。

日常のケアで改善されない場合

• 基本的にドーパミン機能の促進剤、あるいは抗てんかん薬の一種のクロナゼパムをごく少量使用（治療薬の節参照）。
• 針灸・漢方薬による治療にて新陳代謝を促し、ドーパミン等の脳内ホルモンの分泌を正常化しRLSの症状が軽減され改善していくこともある。信頼のおける漢方医・鍼灸師に相談してみること。
• 一部のサプリメントや一部のハーブも効果がある可能性があるが、まだ確証は得られていない。

問題点

この疾患の一番の問題点は身体所見・検査に異常が認められず、RLSと診断できずに、無駄な投薬治療と時間を費やすことがあることである。ドクターショッピングすることも、まれではない。発症の項目で記載したように抗うつ薬や抗精神病薬を投与することにより、却ってRLSの症状が悪化することが多い。早くRLSの専門医に相談することが望まれる^[3]。

また、鉄欠乏性貧血において自己診断での鉄剤の服用は避けること。鉄欠乏状態でない場合は鉄剤の服用は副作用がある。

治療薬 [編集]

RLSの異常感覚は、薬物治療で軽快する場合が多い。とりわけドーパミン神経の機能を高める薬である「L-DOPA製剤」や「ドーパミン受容体刺激薬」がRLSによい効果があることは、これまでの研究や臨床経験から知られている。また抗けいれん薬（クロナゼパム・バルプロ酸など）も効果が見られる。RLSを疑わせる症状があり、更に血中フェリチン濃度が50ng/mL以下の時には、鉄剤の処方により症状が改善することが多い。但し、個人差があり血中フェリチン濃度が50ng/mL以下が画一的に異常値とはならないため、入眠状況の観察や問診も重要である。

この疾患に睡眠導入剤（サイレース®）や抗うつ薬を処方されると、むずむず感が解消されないまま眠気だけがどんどん増し却ってRLSの症状を悪化させる可能性がある。

欧米では中等度以上の症例には、パーキンソン病の治療にも使われるドーパミン受容体作動薬を第一に使う^[4]。国内では、2010年1月、「ビ・シフロール®」のRLSへの保険適用が承認された^[5]。

処方例：

ビ・シフロール®0.125mg 1錠 1x就寝2時間前

推定患者数 [編集]

• 欧米では、1200万人もの患者がいるといわれている。
• 日本では、ある医師がインターネットで調査した結果では国内には推定で3〜4%程度のRLS患者がいると推定されている。判明している患者で、およそ130万人。症状の軽い人も含めると、実に200万人近い。更にRLSという疾病に対する認知度の低さからもっと多くの患者が潜在しているとも考えられ、この顕在・潜在患者を含めると約500万人近く存在するとも推測される。
  • 年代別と性別では40歳以上の中高年に多く、特に40〜60歳の女性に多く見られる。
  • 不眠症患者の10人に1人の割合で、RLSの人がいるといわれている。

以上のことから、

• 欧米での患者数は、1200万人
• 日本国内の患者数は、推定で人口の3〜4%
• 40歳以上の中高年に目立つ
• 40代で発症し、年を重ねていくほど悪くなることが多い
• 女性の患者が男性の患者に比べて、1.5倍
• 症状が進むと、不安や抑うつなどの精神障害を合併することが有る

ということが分かる。

社会的認知度 [編集]

マスコミが報道しないと一般の人の間ではRLSがあまり知られていないため、ひどい不眠に長年苦しんでいる患者がおり、適切な治療を受けていないケースが殆どであり多くのひとが治療を受けていないといわれている。これは20年前の時点で睡眠時無呼吸症候群を知っている人は殆どいなかったが現在では睡眠時無呼吸症候群は広く知られており、現在、RLSが置かれている状況はまさに20年前の睡眠時無呼吸症候群と同じ状況である。

しかし、日本の医師の間では非常に有名な疾患であった。海外では米国のエクボン症候群の名前が用いられるが、そもそもこの疾患は日本睡眠学会を中心に周期性四肢運動障害及び前駆症状として、大阪大学の杉田 義郎教授やその医局の先輩方がかなり精力的に研究を続けてきた症候群だからである。日本睡眠学会は会員数が世界一であることも医師の間でこの疾患が有名な一因であろう。ただし、「むずむず脚症候群」はもともとはマスコミ用語で、大昔は周期性四肢運動障害前駆症状群とよばれ、少し前までは医師の間ではレストレス・レッグス症候群と呼ばれていた疾患である。

RLSは入眠障害や中途覚醒といった睡眠障害の要因となっており、これがきっかけで患者が受診し診断と治療を受けるのが一般的である。RLSは入眠障害の要因とだけなっているだけでなく患者は昼夜にわたり生活の質（QOL）に悪影響を及ぼす様々な症状を起こす可能性がある。

内科・精神科・心療内科の医師は、神経疾患であるRLSを専門領域とせず、RLSの専門医(神経内科)の門を早急に叩く必要がある。ドクターショッピングを引き起こしやすい疾患でもある。

症状自体は名称から脚だけと思われがちだが病気の本体は下肢ではなく、中枢神経系にあると考えられている。従って、人によっては下肢だけではなく腰から背中や腕や手など全身にまでむずむずした不快な症状を感じる人も少なくないので全身に症状がある患者の場合、脚だけはないのでRLSではないと判断するのは早計である。

この病気は人工透析患者、妊婦、鉄欠乏性貧血の若い女性にも多く夜に眠れない。夜に眠れないと 交感神経が刺激されるリスクがある。もし交感神経が刺激されると、基礎代謝が上昇しやせる。妊婦の場合、放置すると精神的にも不安定になり母体や胎児に悪影響を与える」と言われている。

 

ｔというような感じです。

内緒コメ ハルシオンと麻薬の関係。。

この薬、普通に飲まれている方は特に問題ないのですが。。

 

ちょっとこの薬について恐怖感を感じていられる方からのコメントが多かったので記載しました。

普通に処方されて眠られている方は全然問題ないので安心してくださいね♪

 

ただ変な飲み方されている方には要注意のお薬です。

 

大脳辺縁系（特に扁桃核・海馬）並びに視床下部にその作用点がありまして、情動障害を取り除き覚醒賦活系への余剰刺激伝達を遮断して催眠状態へと導く効果があります。

 

視床下部に作用していることがちょっと問題でして、余剰刺激伝達を遮断することでメラトニンの分泌を活性化する薬です。そして意識昏睡状態を引き起こします。

 

ので、絶対お酒と一緒に飲まないで下さい。

 

はっきり言って麻薬と同じ効果を引き出します。。

 

 

簡単に症状を列記します。

 

意識混濁、イライラ感、黄疸、嘔吐、かすみ目、カユミ、肝炎、肝機能障害。。。まだマシな方です。

 

血圧上昇、血圧低下、下痢、言語障害、見当識障害、倦怠感、健忘、呼吸抑制、錯乱というところですかね。

 

ひとまず最近この薬が麻薬の代用として横行しているのは、間違いないです。

 

新宿、六本木とか行けば間単に手に入ります。１シート３０００円くらいで売買されているみたいですね（汗）

 

酒と一緒に飲めばスピードスターより効き目があるので、問題視されています。

 

気をつけましょう。

 

 

 

 

双極性感情障害（躁うつ病）

ちょっと専門的なので「こころのはなし」でなく精神系の書庫に入れておきます。

 

双極性障害（そうきょくせいしょうがい、英: bipolar disorder） は、躁状態とうつ状態を繰り返す精神疾患であり、気分障害の一つである。統合失調症と並び、二大精神疾患と言われている。躁鬱病（そううつびょう）あるいは双極性感情障害（そうきょくせいかんじょうしょうがい）とも言う。WHO国際疾病分類第10版（ICD-10）ではF31。双極性障害の生涯有病率は、比較的多い軽度の双極Ⅱ型障害を含めても0.4〜0.7%であるとされ、うつ病の8〜16%と比べると、かなり低めであり、珍しい疾患と言える。^[要出典]特に双極Ⅰ型障害は非常に珍しく、一旦回復しても、再発することが多い。生涯にわたる薬物投与による予防が必要となることが普通である。

wikiより。

 

双極性障害は、躁状態を伴う双極I型障害と、軽躁状態を伴う双極II型障害に区分されます。

後述の躁状態が1回認められれば、双極I型障害と診断がなされる。1回の躁状態で終わる症例は稀であり、一般には、うつ状態と躁状態のいずれかが、症状のない回復期を伴いつつ、繰り返していくことが多いです。躁状態から次の躁状態までの間隔は数カ月単位という場合から、数十年という場合もあります。また、うつ状態と躁状態が混ざって存在する混合病相が生じる場合もあります。

これに対して、うつ状態と軽躁状態のみが認められる場合を、双極II型障害と呼ぶ。ただし、この双極II型障害については、軽躁状態そのものが、患者や家族には認識されていないことも多く、自覚的には反復性のうつ病であると考えている方も多いです。

ファンの方の転載より。

 

躁状態とは、気分の異常な高揚が続く状態である。躁状態の初期には、患者は明るく開放的であることもあるが、症状が悪化するとイライラして怒りっぽくなる場合も多い。本人の自覚的には、エネルギーに満ち快いものである場合が多いが、社会的には、種々のトラブルを引き起こすことが多い。DSM-IV-TRによる躁状態の診断基準は、以下の症状が3ないし4つ以上みられる状態が1週間以上続き、社会活動や人間関係に著しい障害を生じることである。

1. 自尊心の肥大：自分は何でもできるなどと気が大きくなる。
2. 睡眠欲求の減少：眠らなくてもいつも元気なまま過ごせる。（身体の疲労を自覚出来ず、過労死した例が過去にある^[要出典]）
3. 多弁：一日中喋りまくったり、手当たり次第に色々な人に電話をかけまくる（メールのやりとりをするケースもある）
4. 観念奔逸：次から次へ、くだらないアイデア（思考）が浮かんでくる。
5. 注意散漫：気が散って一つのことに集中できない。
6. 活動の増加：仕事などの活動が増加し、よく動く。
7. 快楽的活動に熱中：クレジットカードやお金を使いまくって買物をする、性的逸脱行動に出るケースもある。

wikiより。

 

治療 [編集]

躁-うつの変動を抑制するための気分安定薬と呼ばれる一群の薬剤を中心とした薬物療法が主体となる。また、再発をコントロールしたり再発の兆候をモニターするなどの疾患教育や、ストレス管理のためや社会復帰に向けてのカウンセリングも重要である。

薬物療法 [編集]

気分安定薬（あるいは感情調整剤）による再発予防を基本とする。その他、うつ病相では抗うつ薬の併用、躁病相においては鎮静作用の強い抗精神病薬の併用、不眠に対して睡眠導入剤の併用などが行われる。

気分安定薬 [編集]

双極性障害の薬物療法の基本は、気分安定薬(mood stabilizer)による再発予防である。躁病相だけでなく、うつ病相もある程度予防することが知られている。炭酸リチウム、カルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパムなどがある。ある種類の気分安定薬が無効でも、他の気分安定薬が有効な場合もある。また2剤以上組み合わせることで有効な場合もある。服薬が不規則であると効果がないため、薬を規則的に飲み有効血中濃度に保つことが重要である。

• リチウム塩（商品名リーマスなど）
  気分安定薬のうち、最も歴史が長く、その有効性について最も科学的研究が行われている薬物である。ただ、治療域と中毒域が近い他、血中濃度を定期的に測定する必要がある。一般的な副作用としては、手や指先の震えがあるほか、倦怠感、強い喉の渇きや脱水を起こすこともある。有効血中濃度を超えた場合、複視、ふらつき、意識障害、腎障害、嘔吐などの中毒症状が現れる。
  胎児に心臓奇形をおこす恐れがあることから妊婦への投与は禁忌とされている。心臓病や腎臓病を患っている者への投与には注意を要する。また、筋弛緩の副作用もあり、筋力が著しく低下する恐れがあるため、運動選手など、体を使って仕事をする者には注意が必要である。治療域にあっても手の震えが起こることも稀ではなく、甲状腺機能低下症を併発することもある。現時点では、双極性障害における鬱状態に対し、唯一効果のある薬である。（抗不安薬では躁転の恐れがあるため）

• カルバマゼピン（CBZ）（商品名テグレトールなど）
  元々はてんかん、三叉神経痛の治療薬であり、双極性障害に用いられ始めたのは比較的最近である。一般的な副作用としては、眠気や倦怠感、めまいなどであるが、ごく稀に、全身性の薬疹・肝機能障害・造血機能障害などが生じることがあり、重篤な状態となる場合もある。リチウムと同様に、有効血中濃度を超えると中毒症状が現れるため、定期的な血中濃度測定が必要である。またグレープフルーツを摂取するとカルバマゼピンの濃度が上昇するため、服用中は食べないようにするべきである。この薬の特徴的な副作用として、音が本来のものとずれた音程で感じられてしまう（半音の半分程度低く、あるいは高く感じられる）というものがある、。鬱状態時には効果がない。

• バルプロ酸ナトリウム（VPA）（商品名デパケン、バレリンなど）
  これも元々はてんかんの治療薬であるが、近年、米国で気分安定薬として急速交代型(Rapid Cycler)に効果があるとみられ、日本でも用いられ始めた。副作用が比較的少ないため、使用しやすい薬物である。こちらもリチウムとは違い、鬱状態時には効果が期待できない。（混合状態には有効とされている。） 治療 [編集]
  躁-うつの変動を抑制するための気分安定薬と呼ばれる一群の薬剤を中心とした薬物療法が主体となる。また、再発をコントロールしたり再発の兆候をモニターするなどの疾患教育や、ストレス管理のためや社会復帰に向けてのカウンセリングも重要である。

  薬物療法 [編集]

  気分安定薬（あるいは感情調整剤）による再発予防を基本とする。その他、うつ病相では抗うつ薬の併用、躁病相においては鎮静作用の強い抗精神病薬の併用、不眠に対して睡眠導入剤の併用などが行われる。

  気分安定薬 [編集]

  双極性障害の薬物療法の基本は、気分安定薬(mood stabilizer)による再発予防である。躁病相だけでなく、うつ病相もある程度予防することが知られている。炭酸リチウム、カルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパムなどがある。ある種類の気分安定薬が無効でも、他の気分安定薬が有効な場合もある。また2剤以上組み合わせることで有効な場合もある。服薬が不規則であると効果がないため、薬を規則的に飲み有効血中濃度に保つことが重要である。
  • リチウム塩（商品名リーマスなど）
    気分安定薬のうち、最も歴史が長く、その有効性について最も科学的研究が行われている薬物である。ただ、治療域と中毒域が近い他、血中濃度を定期的に測定する必要がある。一般的な副作用としては、手や指先の震えがあるほか、倦怠感、強い喉の渇きや脱水を起こすこともある。有効血中濃度を超えた場合、複視、ふらつき、意識障害、腎障害、嘔吐などの中毒症状が現れる。
    胎児に心臓奇形をおこす恐れがあることから妊婦への投与は禁忌とされている。心臓病や腎臓病を患っている者への投与には注意を要する。また、筋弛緩の副作用もあり、筋力が著しく低下する恐れがあるため、運動選手など、体を使って仕事をする者には注意が必要である。治療域にあっても手の震えが起こることも稀ではなく、甲状腺機能低下症を併発することもある。現時点では、双極性障害における鬱状態に対し、唯一効果のある薬である。（抗不安薬では躁転の恐れがあるため）
  • カルバマゼピン（CBZ）（商品名テグレトールなど）
    元々はてんかん、三叉神経痛の治療薬であり、双極性障害に用いられ始めたのは比較的最近である。一般的な副作用としては、眠気や倦怠感、めまいなどであるが、ごく稀に、全身性の薬疹・肝機能障害・造血機能障害などが生じることがあり、重篤な状態となる場合もある。リチウムと同様に、有効血中濃度を超えると中毒症状が現れるため、定期的な血中濃度測定が必要である。またグレープフルーツを摂取するとカルバマゼピンの濃度が上昇するため、服用中は食べないようにするべきである。この薬の特徴的な副作用として、音が本来のものとずれた音程で感じられてしまう（半音の半分程度低く、あるいは高く感じられる）というものがある、。鬱状態時には効果がない。
  • バルプロ酸ナトリウム（VPA）（商品名デパケン、バレリンなど）
    これも元々はてんかんの治療薬であるが、近年、米国で気分安定薬として急速交代型(Rapid Cycler)に効果があるとみられ、日本でも用いられ始めた。副作用が比較的少ないため、使用しやすい薬物である。こちらもリチウムとは違い、鬱状態時には効果が期待できない。（混合状態には有効とされている。）

wikiより。

 

僕が前に利用していたgooより

http://oshiete.goo.ne.jp/qa/864974.html

 

双極性感情障害（躁うつ病）は僕は短期間で済みましたが、気を付ける病気だと思います。

なんというか、ある意味無敵になるんですよねー？

あれはなんだったのだろうと思います。。

僕の場合薬が効きすぎたのもあるんですが、主治医がしっかりしてたので助かりました（汗）

３日間で収まりました。パキシルの副作用だったようです。

一瞬ですが僕も体験はしたのでこの記事で気になられる方は参考にしていただいたら嬉しいです♪

薬については僕も色々調べてみますね☆

今の薬はリーマス、リチオマールの２種類が主に使われています。

ただ血中濃度がある程度到達するまで投薬されるので、常に血液検査が必要となります。

SNRI SSRIがイマイチだった方へ

セロトニン-ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）

　ＳＮＲＩの基本概念は、5-ＨＴとＮＡの両方に対して再取込み阻害作用をもち、他の受容体に対する阻害作用はもたないことにある。ＳＮＲＩとは作用機序からの呼称であり、その化学構造は一定でない。

1990年半ばから欧米で使用されている。わが国ではミルナシプラン（ﾄﾚﾄﾞﾐﾝ：ヤンセン協和−旭化成）が上市され、米国ですでに使われているベンラファキシンも近く承認される。

（１）ＳＮＲＩとは

ＳＮＲＩはハッピ−ドラッグと呼ばれ、米国で頻用されているＳＳＲＩに続く、新世代の抗うつ剤と位置づけられている。

　うつ病は脳内で信号を伝達する神経細胞の間で、5-ＨＴやＮＡが不足するのが原因と考えられている。これらの物質が神経細胞に取り込まれて減少するのを防ぐのがＳＮＲＩやＳＳＲＩである。

　ＳＳＲＩは5-ＨＴにしか作用しないので、副作用が少ないものの、効果がいまひとつで、効果を発揮するまでの期間も 1カ月程度と長い。ＳＮＲＩこれを改善したもので、 1週間で効果があらわれ、効果もＳＳＲＩより優れていることが臨床試験で示された。

 

　しかし、ＳＮＲＩに対して村崎名誉教授（北里大）は、うつ病に対して第 1選択剤としながらも、ＳＮＲＩが効果を発揮したのは患者の60％である。うつを引き起 こした原因が内因性、つまり本人の素質に基づく場合は効果が期待できるが、環境が主な原因なら、それを取り除かないと治らない。見極めが重要であると述べている。5-ＨＴの不足は不安を、ＮＡの不足は憂鬱な気分を引き起こすとされる。

　ＳＮＲＩの基本概念は、5-ＨＴとＮＡの両方に対しては再取込み阻害作用を示すが、他の受容体に対する阻害作用をもたないことにある。ＳＮＲＩとは作用機序からの呼称であり、その化学構造は一定でない。

　従来からの三環系・四環系抗うつ剤、例えばイミプラミン（ﾄﾌﾗﾆ-ﾙ）などにも5-ＨＴやＮＡの再取込み阻害作用を有するものの、各種神経受容体にも親和性があるので、ＳＮＲＩとして分類されない。

http://www.apha.jp/top/yakuen/snri.gif

（２）塩酸ミルナシプランの特徴

　ミルナシプランは次の特徴がある。

①選択的に5-ＨＴとＮＡの再取込みを同程度阻害する：
　前シナプス細胞の神経終末から神経伝達物質が放出され、後シナプス細胞膜上の受容体に結合することにより情報が伝わる。この際、次の情報伝達に備えるため、放出された伝達物質は速やかにシナプス間隙から消失しなければならない。このため、5-ＨＴやＮＡなどのＭＡは神経終末に存在する取込み部位（トランスポ−タ−）を介して速やかに前シナプス細胞内に取り込まれる。ＳＮＲＩは5-ＨＴやＮＡのシナプスにおける滞在時間を延長させ、それぞれの受容体に結合する確率を高くして、少ない量の5-ＨＴやＮＡが十分な効果を発揮できるように作用する。ＳＮＲＩは前シナプスの取込み部位に結合して、5-ＨＴとＮＡの再取込みを阻害する。その結果、シナプス間隙のこれら5-ＨＴとＮＡの量が増加して、抗うつ効果を発現する。しかし、薬剤によっては、5-ＨＴとＮＡの再取込みの比率が異なり、このため臨床においてその薬剤の特徴が発現する。
　in vitroにおける三・四環系抗うつ剤のＭＡ再取込み阻害作用では、そのどちらかが優位の傾向にある。一般的には 3級アミン類は5-ＨＴ、 2級アミン類はＮＡの再取込み阻害作用が強い。 3級アミン類は生体内で代謝されて 2級アミンを形成するため、三環系抗うつ剤全体の生体内における再取込み阻害作用は、ＮＡの再取込み阻害が優位なものが多い。なかでもマプロチリン（ﾙｼﾞｵﾐ-ﾙ）、 アモキ サピン（ｱﾓｷｻﾝ）、ノルトリプチリン（ﾉﾘﾄﾚﾝ）はＮＡ選択性が高い。ＳＳＲＩは選択的に5-ＨＴの再取込みを阻害するが、ＳＳＲＩはその名称のように、5-ＨＴの阻害作用は、ＮＡ再取込み阻害作用の数十倍から数千倍の強さである。
　これに対して、ＳＮＲＩは選択的に5-ＨＴとＮＡとの再取込みを阻害するが、再取込み阻害作用の比は数倍以内であり、ほぼ同程度と考えられる。
　現在、ＮＡのみを選択的に阻害する薬剤はなく、reboxetine＊などが期待されて いるにすぎない。

　＊reboxetine： 選択的にＮＡの再取込みを阻害するので、選択的ＮＡ再取込み阻害剤（selec- tive NRI）と呼ばれ、ＳＮＲＩとは区別する。

②各種受容体に対する親和性：
　 三環系抗うつ剤は、α-_１、α-_２アドレナリン受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体、ヒスタミンＨ_１ 受容体などに対する親和性があり、これら受容体の阻害作用は副作用症状の発現に関与していると考えられている。 これに対しＳＮＲＩは上記の受容体に対する親和性が低いので、抗α-_１性、抗コリン性、抗ヒスタミン性などの副作用は三環系抗うつ剤に比べて少ない。

③ＳＳＲＩ及びイミプラミンの比較試験：
　Puechらは、ミルナシプランとＳＳＲＩ及びイミプラミンの比較試験から、1,032例分のデ−タをメタ解析にかけた。ミルナシプランの抗うつ効果はイミプラミンと同等であり、ＳＳＲＩに有意に優っていた。また、 3,300例分のデ−タの解析から、抗コリン系副作用、心血管系副作用は三環系抗うつ剤より少なく、忍容性はＳＳＲＩと同等であったと報告した。
　ＳＳＲＩとの比較においてミルナシプランでは尿閉が多く見られたのに対して、ＳＳＲＩでは嘔気と不安が多く見られた。

（３）塩酸ミルナシプランの使用

　ミルナシプランは1996年にフランスで大うつ病エピソ−トに対して発売され、以後、1999年末の段階で10数カ国で発売されている。

①効能・効果、用法・用量：
　うつ病・うつ状態に対し、 1日50㎎を初期用量とし、 1日 100㎎まで漸増し、食後、分割経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。
　ただし、高齢者には、 1日30㎎を初期用量とし、 1日60㎎まで漸増し、食後、分割経口投与する。なお、分割経口投与は 2回／日が一般的である。

②次の患者には慎重投与：
・緑内障、排尿困難または眼圧亢進のある患者
　→本剤はＮＡ再取込み阻害作用を有する 　　　（前立腺疾患等のある患者では尿閉を起こすことがあるので禁忌）

・心疾患のある患者
→循環器系に影響を及ぼすことがある
・肝障害・腎障害のある患者
　→高い血中濃度が持続するおそれがある
・てんかん等の痙攣性疾患またはこれらの既往歴のある患者
→痙攣を起こすことがある
・躁うつ病患者
　→躁転、自殺企図があらわれることがある
・脳の器質障害または精神分裂病の素因のある患者
→精神症状を増悪させることがある ・小児、高齢者、妊婦、産婦、授乳婦など

④適用上の注意：
　空腹時に服用すると嘔気・嘔吐が強く発現するおそれがあるので、空腹時の服用は避ける。錠剤を分割したり粉砕すると、苦味が強いので避ける。眠気、めまい等が起こることがあるので、車の運転には注意。

（４）塩酸ミルナシプランの相互作用

　ミルナシプランのタンパク結合率は低く、飽和性もなく、肝臓におけるＣＹＰによる代謝はほとんどないので、三環系抗うつ剤やＳＳＲＩで報告されているような薬物相互作用を起こす可能性は低い。

 

A．併用禁忌

◇ＭＡＯ阻害剤
　（選択的Ｂ型ＭＡＯ阻害剤の塩酸セレギリンを含む）
→主にＭＡＯ阻害剤による神経外アミン総量の増加及び抗うつ剤によるＭＡ作動性神経終末におけるアミン再取込み阻害により、両剤の作用が増強されることがあるので、ＭＡＯ阻害剤の中止後、本剤を投与する場合は、 2週間以上の間隔をあける。また、本剤投与後ＭＡＯ阻害剤に切り替える場合は、少なくとも1週間以上の間隔をあける。なお、本剤の類薬とＭＡＯ阻害剤との併用により、5-ＨＴ症候群があらわれたとの報告がある。

B．併用注意

◇アルコ−ル
→アルコ−ルは中枢神経抑制作用があり、相互に作用を増強する。

◇中枢神経抑制剤（バルビツ−ル酸誘導体等）
　→相互に作用を増強する。

◇降圧剤（クロニジン等）
→本剤のＮＡ再取込み阻害作用により、降圧剤の作用を減弱する可能性がある。

（５）塩酸ミルナシプランの副作用

　総症例 467例中、 150例（32.1％）に副作用が報告された。発現件数は 236件で、主な副作用は、口渇35件（ 7.5％）、悪心・嘔吐28件（ 6.0％）、便秘27件（ 5.8％）、眠気19件（ 4.1％）等であった。

　重大な副作用として次の記載がある。

◇悪性症候群（頻度不明）
→他の抗うつ剤で無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱が見られる悪性症候群が報告されている。本症発症時には、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適　切な処置を行う。

現在の鬱の治療薬。SSRI

選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）

　副作用が多くて使いにくい古典的三環系抗うつ剤や、それらがやや改善された四環系抗うつ剤などに代わって、ＳＳＲＩが、欧米ではうつ病や種々の不安障害の薬物療法の主流になっている。

わが国では欧米に10年以上遅れて、フルボキサミン（ﾃﾞﾌﾟﾛﾒ-ﾙ、ﾙﾎﾞｯｸｽ）がうつ病及び強迫性障害、パロキセチン（ﾊﾟｷｼﾙ）がうつ病とパニック障害の適応で上市 された。

（１）世界で臨床に使われているＳＳＲＩ

　最初のＳＳＲＩとして欧州ではフルボキサミン（1983年）が、米国ではフルオキセチン（ﾌﾟﾛｻﾞｯｸ：1988年）が市販され、この 1剤の売上が、わが国の全抗うつ剤 の売上を上回ると言われ、第三世代の抗うつ剤の中心になりつつある。1999年度における米国のＳＳＲＩ上位 3剤＊の消費額は約7,000億円である。

　＊ＳＳＲＩ上位 3剤： フルオキセチン（ﾌﾟﾛｻﾞｯｸ）、パロキセチン（ﾊﾟｷｼﾙ）、サ−トラリン（ｿﾞﾛﾌﾄ）

　現在、世界において臨床的に用いられているのは、フルオキセチン、パロキセチン、サ−トラリン、フルボキサミン、シタロプラムの 5製剤であるが、〔図１〕のように化学構造は全く異なっている。

http://www.apha.jp/top/yakuen/ssri.gif

　ＳＳＲＩは、不安とうつが基盤にある疾患に広く使われ、ベンゾジアゼピン系抗不安剤と異なり、全く依存性のないことも大きなメリットと考えられている。

わが国で最初に試験されたＳＳＲＩはジメリジンで、比較試験ではイミプラミン（ﾄﾌﾗﾆ-ﾙ）と同等の効果を示したが、副作用としてギラン・バレ−症候群＊を起こすことが明らかになったため開発は中止された。現在、わが国でも発売されているトラゾドン（ﾃﾞｼﾞﾚﾙ、ﾚｽﾘﾝ）も5-ＨＴ再取込み阻害作用とともに、強いシナプス後部 5-ＨＴ２受容体遮断作用がある。しかし、さらに選択的かつ強力な5-ＨＴ再取込み阻害作用のある本格的なＳＳＲＩのフルボキサミン、パロキセチンが登場した

 

（２）ＳＳＲＩの作用機序

　ＳＳＲＩがどのようなメカニズムで、抗うつ作用、抗強迫作用、抗パニック作用、抗過食作用などの多様な効果を発揮するのか、まだよく分かっていない。ただ、 2〜3 週以上継続して投与したときに生じる中枢の5-ＨＴ作動性神経系の伝達の亢進作用が関与していると推定されている。

　シナプス間隙でのＭＡ再取込みを阻害する（→再取込み阻害剤）。5-ＨＴ再取込 みを選択的に阻害するが、ＮＡ再取込み阻害作用はない。従来の抗うつ剤は、一般に 5-ＨＴ_１、5-ＨＴ_２、アドレナリンα_１ 、α_２及びβ_１ 、ドパミンＤ_２、 ヒスタミ ンＨ_１、ムスカリン性アセチルコリンなどの各受容体に対して親和性を示すものが多い。

　ＳＳＲＩはこのような各種受容体に対する作用がなく、主に選択的に5-ＨＴ再取込みのみを阻害することが重要な薬理学的特徴で、この点からすればジメリジンやトラゾドンはＳＳＲＩには分類されない。

　選択的に5-ＨＴ再取込みのみを阻害することが、副作用の少ないことにつながる。 また、長期投与に際しても、後シナプスのβアドレナリン受容体や 5-ＨＴ_２受容体の down-regulationを起こさない。

　三環系抗うつ剤の心毒性は重大な副作用であるが、ＳＳＲＩはこの心毒性など心・循環系に対する影響が認められない。これはＳＳＲＩには抗コリン作用、抗ヒスタミン作用、抗ＮＡ作用がほとんどないことによる。抗コリン作用は三環系抗うつ剤に比べてはるかに弱いので、抗コリン性の副作用（便秘、尿閉、口渇など）は少ない。抗ヒスタミン作用も少ないので、眠気や鎮静効果も殆どみられない。

 

（３）ＳＳＲＩの特徴

　ＳＳＲＩと三環系抗うつ剤の比較を〔表 2〕に示す。

〔表 2〕ＳＳＲＩと三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）の比較

	ＳＳＲＩ	三環系抗うつ剤
用法・用量	漸増、漸減	漸増、漸減
作用機序	5-ＨＴのみの再取込みを阻害（ＮＡの再取込み阻害作用をもたず、ムスカリン性アセチルコリン、α１-アドレナリン、Ｈ１-受容体への阻害作用もない）	ＮＡ、5-ＨＴ両方の再取込み阻害作用をもつ他、左記の各受容体への阻害作用をもつ
効果の特徴	効果発現には1〜2 週間以上 全体としてＴＣＡと同等 軽症〜中等症により有効 高齢者、合併症のある患者に好適 気分変調性障害（抑うつ神経症）､非定型うつ病に有効 長期投与を必要とする患者に好適	効果発現には1〜2 週間以上 重症例（自殺の危険が高い患者など）や入院を必要とする患者により有効 内因性（メランコリ−型：早朝覚醒、日内変動、抑制、罪悪感などが目立つもの）により有効
うつ病以外の効果	強迫性障害 パニック障害、社会恐怖 神経性大食症 月経前緊張症、外傷性ストレス障害、慢性疼痛、早漏、強迫スペクトラム障害（病的賭博、乱買、醜形恐怖など）	強迫性障害 パニック障害 夜尿症 慢性疼痛
副作用	一般にＴＣＡより少なく軽い 吐き気、食欲不振、下痢などの消化器系副作用 頭痛、不眠、眠気 長期投与による性障害（射精遅延） 5-ＨＴ症候群（軽躁、錯乱、発熱、痙攣など）	抗コリン性その他の広汎な副作用がほぼ必発 口渇、便秘、かすみ目、めまい、血圧低下、眠気、体重増加、錐体外路症状、痙攣発作、心伝導障害、悪性症候群、急性狭隅角緑内障、前立腺肥大症には禁忌
安全性	心血管系への影響が少なく、大量服用（自殺目的など）でも致命的となることはない	心毒性のため大量服用で致命的となることがある
相互作用	ＭＡＯ阻害剤、チオリダジン禁忌 その他、併用注意剤は多い	ＭＡＯ阻害剤禁忌 抗コリン剤、降圧剤など注意

　ＳＳＲＩの薬理学的特徴としては次が挙げられる。

①臨床におる適用：
　ＳＳＲＩの抗うつ効果は従来の抗うつ剤とはそれほど変わらない。臨床的には、ＳＳＲＩはイミプラミン（抗うつ剤のプロトタイプはイミプラミン：ﾄﾌﾗﾆ-ﾙ）など第一世代の製剤とほぼ同等の抗うつ作用を示すが、三環系抗うつ剤よりやや弱く、外来で　治療されている比較的軽症から中等症のうつ病に適すると考えられている。
　また、現在、世界で使われている 5つのＳＳＲＩの間で抗うつ効果に違いがあることを示すデ−タはなく、各製剤は同等の抗うつ効果を有すると考えられている。
　しかし、臨床的に個々の症例では薬剤に対する反応性は異なり、最初のＳＳＲＩが効果のなかった場合、次のＳＳＲＩに42〜71％の患者が反応するとされている。
　また、米国などのＳＳＲＩの適応がうつ病だけでなく、強迫性障害、パニック障害、摂食障害（特に過食症）、ある種の人格障害や行動障害にも及ぶ。これら一連の病態には何らかの共通した5-ＨＴ機能障害があるものと考えられている。5- ＨＴは不安のメカニズムにも関与しており、うつと不安との関係を考える上でもこのことは重要である。これまでパニック障害、強迫性障害を適応とする薬剤はないので期待は大きい（三環系抗うつ剤の中でも5-ＨＴ再取込み阻害作用の強いクロミプラミン（ｱﾅﾌﾗﾆ-ﾙ） が強迫性障害に有効なことは知られている）。
　ＳＳＲＩは内因性うつ病のほか、副作用の少ない点から老年期のうつ病やうつ病相再発予防のための長期維持療法に有利で、さらに三環系抗うつ剤に抵抗する難治例などにも用いられている。

②従来の抗うつ剤より副作用が少ない：

③半減期が長い：
　パロキセチンでは 1日 1回夕食後、フルボキサミンは 1日 2回である。しかし、薬理活性のある代謝産物もなく、ＳＳＲＩとしては半減期が短い。同じＳＳＲＩのフルオキセチンでは、その活性のある代謝産物（ノルフルオキセチン）の半減期は非常に長い。

④相互作用（併用禁忌、併用注意）のある薬剤が多い：

⑤軽度から中等度の体重減少：
　三環系抗うつ剤は長期に投与すると、体重増加を示す場合があるが、ＳＳＲＩはむしろ体重が減少するので、過食症に対する効果も期待できる。

⑥用量依存的に男性の射精異常（遅延）などの性機能障害、ＭＡＯ阻害剤との併用で5-ＨＴ症候群、退薬症状（中断から 1〜10日以内に起こり、14日を経過すると自然消退、漸減する）が起こることがある。

⑦半減期の短いパロキセチンなどのＳＳＲＩに中断症候群が報告されている。
　用量を漸減して投与中止を行った場合でも離脱症状（めまい、嗜眠、悪心、抑うつ、鮮明な夢など）が出現することがある。この場合、ベンゾジアゼピン系製剤の投与では軽減せず、ＳＳＲＩ投与の再開によって24時間以内に軽減している。
　離脱症状の出現頻度は半減期の短いフルボキサミン、パロキセチンが17.2％、半減期の長いサ−トラリン、フルオキセチンでは 1.2％であった。

⑧三環系抗うつ剤からパロキセチンなどのＳＳＲＩへの切り替えは、この両者を併用すると、三環系抗うつ剤の血中濃度が上昇するので、まず三環系抗うつ剤を半減して、約 1週間後にパロキセチン10㎎を併用する。さらに 1週間後に三環系抗うつ剤を中止して、パロキセチンを20㎎に増量する方法がとられることが多い。
　一度に薬剤を変更しないのは副作用を防止するためである。その副作用は、ほとんどが三環系抗うつ剤の退薬症状である。

⑨ＳＳＲＩは三環系抗うつ剤と比較して鎮静作用が少なく、日中の眠気も少ない。
　自覚的な眠気の副作用はあるが、三環系抗うつ剤と異なり、運転などの精神運動機能にはあまり影響しない。ただ、ＳＳＲＩは鎮静作用が弱く、不安、焦燥感の強いうつ病患者への単独投与は適さない。

（４）ＳＳＲＩの相互作用

　パロキセチンは代表的なＰ-450酵素のＣＹＰ2D6 を強力に阻害することが知られている。フルボキサミンはＣＹＰ2D6 の阻害作用は弱く、むしろＣＹＰ1A2 と 3A4 酵素の阻害作用が強い。

〔該当薬剤〕①：マレイン酸フルボキサミン（ﾃﾞﾌﾟﾛﾒ-ﾙ、ﾙﾎﾞｯｸｽ）
　　　 　　　　②：塩酸パロキセチン水和物（ﾊﾟｷｼﾙ）

A．併用禁忌

◇ＭＡＯ阻害剤（選択的Ｂ型ＭＡＯ阻害剤の塩酸セレギリンを含む）
　→主にＭＡＯ阻害剤＊による神経外アミン総量の増加及び抗うつ剤によるＭＡ作動性神経終末におけるアミン再取込み阻害により、両剤の作用が増強されることがあるので、ＭＡＯ阻害剤の中止後、本剤を投与する場合は、 2週間以上の間隔をあける。また、本剤投与後ＭＡＯ阻害剤に切り替える場合は、少なくとも 1週間以上の間隔をあける。なお、本剤の類薬とＭＡＯ阻害剤との併用により、5-ＨＴ症候群＊があらわれたとの報告がある。

◇チオリダジン（ﾒﾚﾘﾙ）
→本剤は肝臓で酸化的に代謝されるチオリダジンの代謝を阻害して、血中濃度を上昇させたり、あるいは半減期を延長させることにより、ＱＴ延長、心室性不整脈（torsades de pointes を含む）等の心血管系の副作用を発現するおそれ。

B．併用注意

◇抗てんかん剤
　 フェニトイン（ｱﾚﾋﾞｱﾁﾝ）、カルバマゼピン（ﾃｸﾞﾚﾄ-ﾙ）
　 フェニトイン、フェノバルビタ−ル
　→本剤は肝臓で酸化的に代謝されるフェニトイン等の代謝を阻害し、血中濃度を上昇、血中半減期を延長、またはＡＵＣを増加させることがある。フェニトイン等の用量を減量するなど、注意して投与する。
　→フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導作用により、本剤の血中濃度が低下するおそれがある。フェノバルビタ−ルとの併用により、本剤の血中半減期、ＡＵＣが減少し、本剤の作用が減弱するおそれがある。