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■「アルツハイマー予防」に既存薬が劇的効果 大阪市立大教授が発見、メカニズムを解説
デイリー新潮 2019年3月23日(土) 8:01配信
◆「週刊新潮」2019年2月28日号 掲載

抜粋
アルツハイマー予防に劇的効果の既存薬――富山貴美(1/2)
 近い将来認知症患者が1千万人を超えることはもはや避けられない現実。
一方、医療の最前線では、
「予防」によってアルツハイマー病を克服する研究が進められている。
大阪市立大学の富山貴美研究教授が明かす新たな認知症対策のカギは、
意外にも既存薬にあった。

研究のきっかけとなったのは、
92年に報告された、
日本のハンセン病患者に関する論文です。
端的に言うと、ハンセン病患者の人たちは
高齢になっても認知症を発症する頻度が極めて低かった
この論文に目を通した私は、「何かあると感じました

謂(いわ)れなき差別に晒され
社会との接触すら奪われたハンセン病患者の痛ましい過去
時を超え
現代の「国民病」に立ち向かう斯界の権威が、
かつての患者たちの歴史から、
曙光を見出した瞬間である。

 認知症治療薬の開発が急がれるなか、
目下、世界中の注目を集めているのが富山貴美研究教授が進めるこの研究だ。〉

 そもそも
認知症のなかで最も多いのがアルツハイマー病で、認知症全体の60%近くを占めています。

 そして
このアルツハイマー病に、前頭側頭型レビー小体型を加えた三つが
脳の神経細胞が徐々に失われることで発症するタイプの認知症です。
この三つを合わせると認知症全体のおよそ80%に達します(図1を参照)。

 こうして誕生したアミロイドβタウオリゴマーこそが、
脳の神経細胞を殺し
最終的にアルツハイマー病を引き起こす原因でした(図2を参照)。

だからこそ
発症前に予防することが重要になるわけです。

 そして
私が予防薬として可能性を見出しているのが、冒頭で触れた「リファンピシン」という薬です。



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■「アルツハイマー予防」に既存薬劇的効果 大阪市立大教授が発見メカニズムを解説
デイリー新潮 2019年3月23日(土) 8:01配信
◆「週刊新潮」2019年2月28日号 掲載


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「アルツハイマー予防」に既存薬が劇的効果 大阪市立大教授が発見、メカニズムを解説

3/23(土) 8:01配信
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アルツハイマー予防に劇的効果の既存薬――富山貴美(1/2)
 近い将来認知症患者が1千万人を超えることはもはや避けられない現実。
一方、医療の最前線では、
「予防」によってアルツハイマー病を克服する研究が進められている。
大阪市立大学の富山貴美研究教授が明かす新たな認知症対策のカギは、
意外にも既存薬にあった。

 ***
 私が「リファンピシン」という薬に、アルツハイマー病の原因となるタンパク質アミロイドβ(ベータ)」の蓄積を抑える作用があると発表したのは1994年のことです。
この発見が四半世紀の時を経て、「予防薬として結実しようとしています

 研究のきっかけとなったのは、
92年に報告された、
日本のハンセン病患者に関する論文です。
端的に言うと、ハンセン病患者の人たちは
高齢になっても認知症を発症する頻度が極めて低かった
この論文に目を通した私は、何かあると感じました

 ご承知の通りハンセン病患者は当時の国の政策によって強制的に隔離されてきました。
そうした方々は長期にわたって外界から隔絶され、しかも、同じ薬を投与され続けてきた。

 もちろん、その時点では仮説に過ぎませんでしたが、患者が服用してきた何らかの「薬」が、アルツハイマー病の発症を抑制したのではないかと考えたのです

謂(いわ)れなき差別に晒され
社会との接触すら奪われたハンセン病患者の痛ましい過去
時を超え
現代の「国民病」に立ち向かう斯界の権威が、
かつての患者たちの歴史から、
曙光を見出した瞬間である。

 認知症治療薬の開発が急がれるなか、
目下、世界中の注目を集めているのが富山貴美研究教授が進めるこの研究だ。〉

 ハンセン病患者に関する論文を読んだ私は、
早速、患者たちに長期投与されてきた薬の調査に乗り出しました
主な薬はダプソン、クロファジミン、そしてリファンピシン
これらの薬を入手して「アミロイドβ」の凝集を防げるか調べたところ、
最も顕著に効果が現れたのがリファンピシンでした

 その後
原因タンパク質の小さな集合体であるオリゴマー」の形成を抑えることができるかを調べると、
ここでもリファンピシン断トツで優れた結果をもたらしたのです。
さらに研究を重ねリファンピシンアミロイドβだけでなく、タウαシヌクレインといった、様々な原因タンパク質のオリゴマー形成も抑制することが判明しました。

 これにより
リファンピシン
アルツハイマー病だけでなく
脳の神経細胞が徐々に失われることで発症する
他のタイプ認知症にも効く可能性が示されたわけです。

 続けて私たちは遺伝子改変マウスを使った実験に移りました――。


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発症メカニズム
 その結果を示す前に
まずアルツハイマー病の発症メカニズムについて説明させてください
というのも、
かつて唱えられていた発症メカニズムには誤解があり
これを理解しないとリファンピシンの効果を正確に分かって頂けないからです

 そもそも
認知症のなかで最も多いのがアルツハイマー病で、認知症全体の60%近くを占めています。

 そして
このアルツハイマー病に、前頭側頭型レビー小体型を加えた三つが
脳の神経細胞が徐々に失われることで発症するタイプの認知症です。
この三つを合わせると認知症全体のおよそ80%に達します(図1を参照)。

 このような認知症の治療には、「脳内に何が溜まって神経変性を起こすのかを知ることが不可欠です。

 この点についてはかなり研究が進んでおりアルツハイマー病の場合は、先に述べた「アミロイドβ」と「タウ」という二つのタンパク質が脳に蓄積して発症に至ることが分かっています

 ちなみに
認知症を引き起こすプロセスには共通する部分も多く、
アルツハイマー病の解明が進めば、認知症全体の治療に繋がるというのが研究者の共通認識です。
その上でアルツハイマー病が発症するメカニズムは、2000年頃までこう考えられてきました。


 まず、アミロイドβが脳に沈着することで「老人斑オリゴマーの固まった状態)」ができる。
すると今度は、神経細胞内にタウも蓄積し始める。
これらが脳の神経細胞を殺していく
そして、最終的に認知症が発症するのだろう、と。

 そのため、かつては神経細胞を殺すアミロイドβを取り除き、老人斑を消すことができればアルツハイマー病は治ると考えられてきました。
実際、世界各国でアミロイドβ標的薬の研究開発が続けられ、狙い通りに老人斑を除去できたケースも報告されています。

 ところがです

 老人斑が消えたにもかかわらず、患者の認知機能は一向に回復しませんでした。

 臨床段階に入った薬もほとんどが失敗に終わっている。
そこで、改めて原因を追究していくと、前述の「オリゴマー」の存在がクローズアップされてきました。


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認知機能が改善
 オリゴマーとはタンパク質などが二つ、三つと寄り集まった小さな集合体。
問題となったのはアミロイドβオリゴマーでした。
オリゴマーは小さすぎて目では確認できません。
しかも水に溶ける性質があるので脳内を動き回り、様々な部分に分散している
そのせいで最近まで存在を掴めていませんでした

 アミロイドβオリゴマーが増えると、タウも同じように凝集してオリゴマーを作り始めます。

 こうして誕生したアミロイドβタウオリゴマーこそが、
脳の神経細胞を殺し
最終的にアルツハイマー病を引き起こす原因でした(図2を参照)。

 これが最新の研究で解明された発症メカニズムです。
ただ、そうすると老人斑とは一体何だったのかという疑問が生じますよね。

 実は
画像診断技術の進歩によって、老人斑は高齢者だけでなく、40〜50代の中年期からすでに現れていることが分かってきました。

 この点から次のような解釈が導き出せます。


 まず
オリゴマーアルツハイマー病が発症するかなり以前から悪さを始めているようだ。
しかし
患者が若い頃は代謝が活発なのでオリゴマーは分解されてしまう
中年に差し掛かると代謝は衰えるけれど、今度は脳が自らを守るために有害な物質を牢屋に閉じ込めるようになる。
つまり
老人斑という形でオリゴマーを1カ所に隔離し、無力化してきた

 さらに年齢を重ね
ついにオリゴマーを処理できなくなると
沢山の神経細胞が死滅し
最後には認知機能が落ちていく。

 現在ではこのような考え方が定着しつつあります。

 長い年月をかけて脳の神経細胞を失い続けた末に
とうとう症状が現れ、アルツハイマー病と診断される。
ただし
死んでしまった神経細胞は決して元には戻りません。
そのため
アルツハイマー病と診断されてからアミロイドβを除去する治療薬を投与したところで効果は薄い。だからこそ
発症前に予防することが重要になるわけです。

 そして
私が予防薬として可能性を見出しているのが、冒頭で触れた「リファンピシン」という薬です。

(2)へつづく

富山貴美(とみやま・たかみ)
大阪市立大学研究教授。理学博士。
1984年東京工業大学理学部化学科卒業。
大阪市立大学大学院医学研究科准教授を経て、2018年から同大学院の認知症病態学研究教授。

週刊新潮」2019年2月28日号 掲載
新潮社

最終更新:3/23(土) 8:01
デイリー新潮


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≪参考≫

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アルツハイマー型認知症は「脳の糖尿病」だった 治療の最前線

ライフ  週刊新潮 2018年9月27日号掲載

イメージ 6
ようやく分かってきた発症メカニズム(写真はイメージ)(他の写真を見る

根本治療が見えてきた「アルツハイマー」(1/2)

 人の名前が出てこない度に心配になるが、健康診断で発症リスクが分かるわけではない
アルツハイマー型認知症は身近なようで身近でない病だ。
9月21日は「世界アルツハイマーデー」。
今、治療の最前線では何が起こっているのか。
そこにこそ自衛のヒントがある。
 ***
 認知症を扱った有吉佐和子の小説『恍惚の人』には、こんな場面がある。
〈痴呆。幻覚。徘徊。人格欠損。ネタキリ。/茂造は部屋の隅で躰を縮め、虚ろに宙を眺めている。人生の行くてには、こういう絶望が待ちかまえているのか。昭子は茫然としながら薄気味の悪い思いで、改めて舅を見詰めた〉
 1972年にこの小説が世に出てから46年。あらゆることを忘れてしまい、自分で自分がコントロールできなくなってしまう哀しさ。それを支える周囲の人の苦労は今も昔も変わらない。しかし、認知症そのものを巡る状況はこの46年間で大きく変化した。そもそも、『恍惚の人』には、医療行為によって〈痴呆〉の進行を遅らせようとする場面は出てこない。無論、現在は検査によって脳の状態を詳しく調べた上で、投薬治療など、様々な医療行為が施されることになる。果たして、その最前線では何が起こっているのか――。

 2025年には患者数が700万人を超えると言われている認知症には、脳血管性認知症やレビー小体型認知症などもあるが、全体の8割を占めるのが、アルツハイマー型認知症だ。
「おくむらクリニック」院長で『ねころんで読める認知症診療』の著者・奥村歩氏が言う。
「たんぱく質の老廃物であるアミロイドβが脳内に溜まることによって起こる認知症をアルツハイマー型認知症と言います。1906年、ドイツのアルツハイマー博士が世界で最初に報告したのでその名が付けられました」
 実は、アルツハイマーの発症メカニズムはいまだ解明されていない

脳は極めて複雑な部位なので、なかなか他の病気のように創薬や治療が上手くいかない。今使われているアルツハイマーの薬は脳の残った神経細胞の働きを応援してあげるような種類のものばかりです」(同)


「脳の糖尿病」

 そんな中、十数年前から注目を集めているのが、「アルツハイマーは脳の糖尿病」という考え方である。九州大学生体防御医学研究所教授の中別府雄作氏はこう語る。
「アメリカのブラウン大学のスーザン・デラモンテ教授は、アルツハイマーを3型糖尿病と表現しました。ただ、そのネーミングが1型2型の糖尿病と似た3番目の糖尿病のように誤解されてしまったので、最近は『脳の糖尿病』という言葉が使われています」
 糖尿病がアルツハイマーのリスク因子であることは以前から分かっていた。糖尿病患者がアルツハイマーを発症するリスクはそうでない人の2倍以上にもなる。
「最近分かったのは、糖尿病と深い関係のあるインスリンがアルツハイマーの発症と密接に関わっているという事実です」(広島大学名誉教授の鬼頭昭三氏)
 インスリンは血液中のブドウ糖が細胞の中に取り込まれたり、エネルギーとして消費されたり、蓄えられたりするのを促す重要な橋渡し役で、その結果として血糖値を下げる作用を持っている。そのインスリン作用に障害があることで、血糖値が上昇するのが糖尿病だ。
インスリンの量に見合ったインスリン作用が発揮できない状態のことをインスリン抵抗性と言います。インスリンを出しても効かない状態になると、大量のインスリンが分泌され、高インスリン血症になります。この高インスリン血症が、アルツハイマーの大きなリスクとなっている」
 と、鬼頭氏は語る。
健康な状態では膵臓で作られたインスリンは血液脳関門という、脳にある“関所”を通過して脳で作用する。ところが、インスリン抵抗性の状態だと、インスリンは血液脳関門を越えられず脳まで届かない。インスリンは記憶を司る海馬などにブドウ糖を取り込む働きがありますが、インスリンが届かなければそれが出来ず、記憶力が低下する。また、脳の神経伝達物質であるアセチルコリンはブドウ糖で作られるため、インスリンが脳で上手く作用しないと、アセチルコリンの機能低下にも繋がるのです」


“最善の治療薬”

 鬼頭氏が話を続ける。
糖尿病になると、インスリン分解酵素の活性が低下します
インスリン分解酵素インスリンだけではなく、アミロイドβ分解する。が、高インスリン血症の状態では、インスリン分解酵素は、インスリン分解のために大量に消費されるので、アミロイドβの分解が出来なくなる。これがアルツハイマー病の発症に拍車をかけるのです」
 目下、鬼頭氏が“最善のアルツハイマー治療薬”と考えているのは、
経鼻インスリン吸入薬。鼻から吸入すると、鼻静脈叢、嗅皮質を介して脳内にインスリンを効率良く取り込める。アメリカでは、経鼻インスリン吸入薬はすでにアルツハイマーの治療薬として発売されています」
 ちなみに経鼻インスリン吸入薬日本での使用は認められていない
 脳とインスリンを巡る最新の研究は他にもあり、東北大学脳科学センター教授の福永浩司氏は、
「私たちは、11年に認可されたアルツハイマー治療薬のメマンチンが、脳インスリンシグナルを改善することを発見しました」
 と、語る。
メマンチンには、インスリンを増やす糖尿病治療薬と同じ作用があり、それが脳に働いてアルツハイマーが改善していたことが分かったのです。この研究により、アルツハイマーが脳の糖尿病であるという説が実証されました」
 実際メマンチンを投与したマウスの実験では、アルツハイマーと糖尿病の両方が改善したという
今ある糖尿病の薬も、アルツハイマーに生かせないかどうかを今後見ていくべきです。脳に選択的に行く糖尿病の薬を誰かが作り、糖尿病ではないアルツハイマーの患者さんに投与して症状の改善が見られれば大きな業績になる」(同)
 先の中別府氏も言う。
「私たちが福岡県の久山町で亡くなった88人の脳の遺伝子発現を調査したところ、アルツハイマーの患者の脳では、脳内のインスリンに関わる遺伝子の発現が低下していました。人だけではなく、アルツハイマー型のマウスを作って検証したところ、やはり同様にインスリンに関わる遺伝子の発現に低下が見られました。アルツハイマーの患者は脳内でインスリンがうまく働いていない。まさに脳の糖尿病なのです」





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とても良い話なので、下記ブログを再掲載しました。

■≪曙光・人類を救済≫ハンセン病患者達■なぜだろう・人類を救済■■「アルツハイマー予防」に既存薬が劇的効果 大阪市立大教授が発見、メカニズムを解説◆新潮3月23日■交通事故等『脳脊髄液減少症』の思い◆
2019/3/25(月) 午前 4:00
https://blogs.yahoo.co.jp/kikitata3/35939241.html

みんなが、いち早く、助かります様に・・・・・・

2019/3/24(日) 午前 6:31 [ KIKITATA ] 返信する

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上記の文責は、総て私に有ります。

ご自由に、ご使用下さい。

ありがとうございます。


転載は、御自由です。 (一部転載も御自由です)

みんなが、いち早く、助かります様に・・・・・・

2019/3/24(日) 午前 6:32 [ KIKITATA ] 返信する

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注:記載に誤りがあれば、遠慮無くご教示下さい。

批判・激励・文句,なんでも歓迎

みんなが、いち早く、助かります様に・・・・・

2019/3/24(日) 午前 6:32 [ KIKITATA ] 返信する

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上記ブログの≪◆新潮3月23日≫連載記事のブログ記事

■資料■庶民の学び■◆アルツハイマー予防に劇的効果の既存薬―富山貴美(2/2)■■認知症1千万人時代、効果期待の“アルツハイマー予防薬”は何歳から投与?■週刊新潮★★★最大の難関KIKITATA
2019/3/24(日) 午後 0:08
https://blogs.yahoo.co.jp/kikitata3/35939421.html


みんなが、いち早く、助かります様に・・・・・・

2019/3/24(日) 午後 5:10 [ KIKITATA ] 返信する

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