いい日でありますように

「ハーボニーな日々」(2015年)、お蔭さまで2016年著効。定期経過観察は続きます(^_^*)

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前記事で取り上げました「C型肝炎治療ガイドライン(第3.3版)」(2015年3月)について、患者である立場から少し書いてみます。

この記事の対象は、ウイルスタイプ1型です。
その中でも、いま認可されている ダクラタスビル / アスナプレビル併用療法と、ここ数ヶ月以内の認可が期待されている ソホスブビル/レジパスビル配合剤を特に念頭において書いています。
なお、以下は、私の全くの個人的見解を多く含んでいますので、ご承知おきください。 


「C型肝炎治療ガイドライン(第3.3版)」(2015年3月)の変更点の3番目について、従前と違うのは、NS3領域の薬剤耐性変異を調べる項目がどの検査会社にも、無くなったことです(2015年2月に受付け終了)。 (大学や病院等の研究施設では調べることは出来ます。)

これは、BML社の検査の案内書の、

「2014 年 7 月に DAAs(Direct Acting Antivirals)combination であるダクラタスビル / アスナプレビル併用療法が保険認可となり、一般臨床でも使用が可能となりました。 特に肝発癌リスクの高い症例では積極的な早期の治療導入が必要となりますが、本治療で著効が得ら れなかった場合、多剤耐性変異の獲得が懸念されます。
これまでの臨床成績では、D168 をはじめとした NS3 領域の数種類のアミノ酸変異は、in vitro の 試験では強い薬剤耐性が確認されていますが、投薬されて著効が得られなかった患者からは殆ど検出されないことが判ってきました。
一方、NS5A 領域の主なアミノ酸変異(L31F、L31M、L31V、Y93H)の耐性への関与は明確に されており、特に、頻度の高い Y93H を有する HCV が優勢で、さらに L31 変異が加わった場合には一層強い耐性を示すことが報告されています。それを受け、今回 NS5A 領域のアミノ酸変異のみをパネル化した検査の受託を新たに開始いたします。」

という記述によって説明されています。

なお、この根拠は、治療ガイドラインの38、45ページ等に、青字を含めて書かれています。

しかしながら、元々D168に自然耐性がある人がごく少ないとはいえ、調べる項目がなくなるってどうなの??と思います。
(現に、プロテアーゼ阻害剤での治療歴は無く去年調べた私は陽性ですし、、、慎重を期すならおかしな話だ、「ほとんど無い」は「全く無い」とは等しくないのに。それが本当に災いしないのか?疑問です。


過去にプロテアーゼ阻害剤のシメプレビルで治療し、残念ながら著効とならなかった人は、今の時点で、DAAsのダクラタスビル/アスナプレビル併用療法で治療するのは見送るのがいいと強く思います
この数ヶ月以内に認可が見込まれるソホスブビル/レジパスビルの合剤のHarvoniは、NS3領域の薬剤耐性変異の影響を受けない。NS5A阻害剤のレジパスビルと、NS5B阻害剤(核酸型)のソホスブビルで勝負するので、プロテアーゼ阻害剤で負った傷は全く関係ないからです。
では、同じプロテアーゼ阻害剤のテラプレビルで治療して著効とならなかった人はどうか。テラプレビルとシメプレビルは、薬剤耐性変異で問題となる箇所は異なります。しかしながら、同様に、Harvoniを待ったほうがいいと思います。

薬剤耐性検査では、どのくらいの割合の変異があったら問題となるかは、随分前から言われており、陰性といってもごく微量数%の変異が存在する場合も「陰性」として扱われているようです。もしそれが災いして奏功しなかったら、せっかく次の新薬の認可が見えているのに、使えるようになっても多剤耐性が消失するまで待機するのでしょうか…。それは勿体ないですよね。



ところで、ブリストル・マイヤーズ社からは、毎月「市販直後調査・中間報告」が出ているのですが、2/27に第4回報告  (収載期間: 販売直後の2014年9月3日~2015年2月2日) が出された後の第5回報告がまだ出ていません。
第4回報告で4名の方の死亡が報告されたのを見た時、認可時の「治験時に死亡例が出ていなかった」という最大の救いの点が、とうとう崩れてしまったか!という思いがしていました。もしかすると、その件での調査のため、第5回の公表が遅れてるいるのかもしれません。あるいは適応制限の撤廃による諸々?のためかもしれませんが、邪推は止めておきます……。

ただ、こう書くと亡くなられた方にお気の毒で申し訳ないですが、既往・合併症等を見ると、代償性肝硬変段階をやや過ぎておいでで、薬剤の代謝に無理があった場合もあるようにも感じます。もちろん私にも良く分かります、治りたい、治したい一心です。
でも、3月下旬に行われた講演会の先生も、こういう意味のことをおっしゃっていました。「安全に治療するのが一番大切です。あなたの状態を、(信頼できる医師が)無理だと言われたら、残念ですが、開始できなかったり中止したりすることがあるかもしれませんが、それは、あなたにとっては大事なことです。」
(この先生は、いつも「私の大切な患者さんのことをお話しします」と言われて、症例を挙げられます。)

そして、Harvoniの治験でも、詳細な原因は公表されておらず、治験とは直接的な関係はないとされていますが、日本の治験リバビリン併用群で、一名の方が亡くなられていることを忘れてはいけないと思います。



2015年の4月のこの時期……………
今の時点で、どの治療法を選ぶべきか、治療ガイドラインも、随分苦しい書き方をされていますが、そこから読み取るべきことは、、、、?
より高い著効率と、治療期間の短さ、公表されている副作用………

治療を決めるのは、信頼できる医師の説明を十分納得して考えた、ご本人です。特に病状が切迫している場合、悩むと思います。
いま認可されている治療で開始された方は、大過なく治療期間を過ごせ、必ずや著効を得られますように強く願っています。


そして、一日も早いHarvoniの認可と、助成の方針がはっきり見えるようになることが、現段階での患者の悩みを軽減出来る解決策のように思います。


長々と書きました<(_ _)>
※ 拙い内容ですのでそのような心配はないと思いますが、本記事は、私の全くの個人的見解ですので、記事の一部のみの引用はご辞退致したく存じます。一部のみだと意図が全部伝わらないこともあるので、です。


★ 4/23 追記  NS3のD168の検査 SRLで新規受付(4/23記事参照)
上記で、NS3のD168の耐性変異検査がBML社の受付項目から無くなったと書きましたが、エス・アール・エル(SRL)社では、平成27年4月6日(月)依頼分より 、「HCV薬剤耐性変異 NS3-D168」について、新規受付を開始したそうです。




* 以上は、にゃさんから、情報を頂きました。どうもありがとうございました。





閉じる コメント(20)

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わかります。同感します。

2015/4/11(土) 午後 6:02 [ 紀州梅 ]

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miyaさん、こんばんは。
Y93HやNS3領域、D168に弱が付くとはいえ自然耐性を持つ私としては複雑な気持ちです。
リンクされていた「C型肝炎治療ガイドライン(第3.3版)」目にしました。
miyaさんが感じたこと、またこちらに書かれていることなど紀州梅さんも仰っていますが、私も同感です。
一日も早いHarvoniの認可、願っています。

2015/4/11(土) 午後 9:26 [ 冷凍SANMA ]

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miyaさん こんばんは
BMの市販直後中間報告、私も遅いなと思ってました。
それと、米国肝臓学会2014で「初回治療・再燃例の治験で、NS5A,NS3の自然変異があった場合、SVR率は50%を切った」という発表があったときからの違和感なんですが、この治験開始時には耐性問題はかなり明確になっていたはずで、(耐性ありの)被験者にそのことがきちんと説明されておれば、SVR率が50%を割るような治療にはたして参加しただろうか? ということです(ナイーブ例なので、IFNだってできるわけですし)。
「自然耐性あれば対象から外す」という治験になぜできなかったのか? 治験開始時には、まだそのことがはっきり分かってなかったーというのでしょうか?
治験って、被験者にとって何なの? ともぞもぞと思っています。

2015/4/11(土) 午後 9:49 [ とらちゃん ]

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miyaさん ご無沙汰してます。
BMの市販後直後調査掲載ありがとうございます。
報告書見ると 重篤な副作用欄に 80代の患者さんが6名・・・
この中に未回復患者さんも・・・無事回復されること願うがかりです。

「安全に治療することが大切」 このような先生ばかりなら良いのですが…

Harvoniの治験1名死、この説明は治験者全員に明細を説明されました、治験薬との関係があるかグローバル対象者も精査されあの薬自体でも危険性あったと・・・

ご存知のように 薬である以上全てが安全ではありませんね。
Harvoni、Sovaldi、ダクルインザとの組み合わせにFDAは警告 注意事項としパッケージに「アミオダロン」心肺蘇生、整脈薬らしい…海外での死亡者に不整脈患者が多くいたとか、国内ではあまり使われていないみたいですね?

よき薬とめぐり合え 必ず著効えられますように願ってます。

2015/4/11(土) 午後 10:43 すずめ

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紀州梅さん、ありがとうございます。
患者は何時も悩みますね!?

ps. 前回の続きの近況報告です(^^;; 甥っこの入学式、母親話し相手のお供で行ってきました。時代は変わったなという印象でした!

2015/4/11(土) 午後 11:18 [ miya ]

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冷凍SANMAさん、ありがとうございます。
今年初めからBMLの検査内容が変わったのは知っていたのですが、以前できた検査が無くなっちゃうなんて。これじゃ、その場しのぎ?みたいな気がしてきました。

出来ているものを改訂していくのは、苦労多い作業です。ガイドライン作成委員会の苦しい表現が痛々しく?さえ感じてしまいました。

2015/4/11(土) 午後 11:20 [ miya ]

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とらちゃん、ありがとうございます。
ちょっとバタバタしていて、なかなか治療ガイドラインのことと、意見記事が書けなかったのですが、市販直後報告の第5回がまだ出てないので、何故??です。
DCV/ASV併用療法は、元々は、IFN治療が出来ない患者への救いの治療で始まったものです。だから、去年の発売自体は待ち望まれたものであったのに、いつの間にか、ある意味、問題児扱いになってしまいました。これは本意ではないはずです。どこかで、なにか制限をかけるか、検査を必須にすべきだったように思います。ただ、患者側の思いも様々で、それを一患者がストップする事も難しいです。
当時はIL28b別でどうかがまず注目の的?であり、登録時に薬剤耐性変異の事がどれくらい開示されたかは疑問ですね。
新しい治験がスタートする時は躊躇する患者も、良い結果だけ聞くと「我も」となるのも仕方がないとはいえ、実態でもあるらしいですが、個別の条件がどれだけ開示されていたのかは、どの治験でも、良く分かりません。。。

2015/4/11(土) 午後 11:36 [ miya ]

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すずめさん、お久しぶりです、ご無沙汰して申し訳ありません。コメントありがとうございます。
そうですよね、治療のために寿命を縮めてはなりません。早く回復されますようにと祈るばかりです。

Harvoniで亡くなられた方「心停止」とは聞いておりました。リバビリン併用でしたから、その影響もあったのかもしれませんし。
ただ、あまりにもそのこと自体が起こっていないかのように「リバなし群 SVR100%」と言われていたので、私は悲しく思っていました。
コメントに書いてくださって、ありがとうございます、少しは報われるように思います。

アミオダロンのこと、3月下旬にニュースになっていましたね。
心臓が悪い方もおいででしょうから、禁忌薬の管理、病院薬剤師さんにしっかり管理して欲しいです。服薬中のフォロー体制ちゃんとやってもらわないと!

天候が不順です。すずめさん、ご自愛ください。

2015/4/11(土) 午後 11:40 [ miya ]

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miyaさん、初コメントさせて頂きます。
2月28日の報告会で 、シメプレビルが無効だった方が、さらにダクラ、アスナで無効になってしまった例を見たとき、なぜこんな避けられることが起きてしまったのだろうと胸がヒリヒリ痛みました。
未だにBMSを勧めるのであれば、徹底した耐性検査もして欲しいです。
でも本当は、できるだけ早くハーボニーの認可と助成がされてほしいです。治療回数を限りなく1にすることが、最終的にトラブルも、かかる費用も少なくなるのだと思います。

これからも、度々お邪魔させてください。
それからご迷惑でなければ、こちらのブログをリンクさせてください。

2015/4/12(日) 午後 8:00 [ Yuketta ]

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Yukettaさん、コメントありがとうございます。
私は、DCV/ASV治療は、去年の秋に、待てない病状で、耐性の無い人だけが選択するものだと考えていました。病状によっては1年弱という未確定な待機は苦しすぎますから、その選択はありだったと思います。
直接聞く範囲では、開始後「今までの苦労はなんだったのか?」と思えるほど、すんなりケンシュツセズになり、ALTの極端な急上昇も無く、ただ発熱の副作用が多いのは意外だったという状況でした。
まさかシメプレビルの治療歴のある方が充分な耐性検査無く治療に入られたとは、とても悔しい思いです。

2015/4/12(日) 午後 10:06 [ miya ]

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(続きです)
最近少し調べたら、実治療例で、NS3領域のみ自然耐性ありで、陰性化せずや再燃例もあるようです。それなのに、検査項目を無くしてしまうとは!
一時期、ハーボニの認可が当初の見込みより遅くなる?という話が医師間に広がったようです。現に、去年半ばの時点で「1月末認可、3月末頃発売?」と言われたSovaldiが2ヶ月近く遅れて認可されました。本当に待つ余裕が無い病状では、それならばとBMSの治療に傾くことになったようにも思います。
薬価や助成は、ソバルディのが決まれば、ハーボニも具体的に予測できるようになりますね。

リンクの件、こんな頼りないサイトですが宜しくお願いします。

2015/4/12(日) 午後 10:07 [ miya ]

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miyaさん、こんばんは。
BMLもNS3の耐性検査についてしなくなった件、知りませんでした。情報ありがとうございます。
それで、SRLと同様に、ブリストルが無料検査の対象機関として、増やした訳がわかりました。

リンクさせて下さい。

改訂されたガイドライン、私も昨日読みましたが、解せないことばかりで、強い大きな力と弱い沢山の力との駆け引きを垣間見見るようで、、、、
miyaさんのお考えに全く同感です。いつもありがとうございます。

2015/4/15(水) 午後 8:08 [ トマトっと ]

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トマトっとさん、こんばんは。
いつも、情報発信にご尽力頂き、ありがとうございます。

BMLの耐性検査の経緯としては、
最初7/1受付からのBML検査は、NS3についてかなりの項目が含まれていました。 (依頼コード No.12215と12216 )
http://uwb01.bml.co.jp/test/PDF/BML2014-17.pdf

9/9に検査報告書内容変更があり (依頼コード No.12215と12216 )
http://uwb01.bml.co.jp/test/PDF/BML2014-26.pdf

1/13受付から、本文に引用したNS3の項目抜きの項目となって(依頼コードNo.12300)
http://uwb01.bml.co.jp/test/PDF/BML2015-02.pdf

2/6に、依頼コード No.12215 が、2月末に受付終了となることがアナウンスがされました。
http://uwb01.bml.co.jp/test/PDF/BML2015-08.pdf

2015/4/16(木) 午前 0:01 [ miya ]

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(つづきです。)
実治療で、NS3領域のみ耐性があり、再燃となった人が現に少数ながら、いらっしゃることは由々しきことだと思います。
ガイドラインでは「D168に耐性があるのは1%未満」となっていますが、手元の資料では0.9%となっています。そのすべてが著効しないとは言いませんが、耐性無しとして治療に入られる方もおられるだろうと思います。

「出来るのにやらない」は、少数無視で、医療ではやってはいけないと思います。

ガイドラインは苦しくて、一般内科医では読み切れないでしょう。

リンクの件、よろしくお願いします。

2015/4/16(木) 午前 0:02 [ miya ]

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おはようございます

昨日通院して前回の検査結果を聞いてきました

結果は、1.1未満 検出 ありでした。

念願の検出無しにはなりませんでしたが、順調に推移しています
AST、ALTも、開始前124,89だったものが24,16までさがりました

ハーボニに関しては早くて数か月後、遅くなると2年後となる可能性もあるようです
製薬会社間の{大人の事情}が働く可能性があるようですよ
そんな話が漏れてきて(意図的にか?)ダグ&スンに走っているのかもしれませんね

さて、次回の検査はGWの影響で5月1日とはやまりましたが、結果は19日となります
ではでは

2015/4/22(水) 午前 10:32 [ sasadon ]

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sasadonさん、こんにちは〜。
どうかなぁと案じていました
ウイルス、ちょっと惜しかったけれど、もう一息ですね!
AST、ALTも改善されて良かったです、結構高かったのですね^^;

ハーボニについては、変な噂が飛び交ってましたね〜(u_u)
私のように、ダクラ/アスナ 治療では無理な人もいるので、そんな黒い噂は吹き飛ばしたいですよ(^^ゞ
大御所方も、ちゃんとした?場所では、それなりの適切な発言をされているので、もうすぐだ、大丈夫と信じています。

sasadonさんは、きっと無事にSVRを勝ち取ってくださいね。
もうGWですね、また春の中掃除?にでも勤しみます(^_^;)

2015/4/22(水) 午後 3:35 [ miya ]

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miyaさんこんばんは😄
今日、クリニックで、薬剤耐性があっても、使える薬はいつ出るのか聞いてみました。多分、「多分秋口には出るんじゃないかな、確かじゃ無いけどね。」と、いわれました、本当に、もう少しなんだなぁと、嬉しくなりました。そして、去年出た、ダグラ、アスナを、きっぱり、出来ませんと、おっしゃって下さった。大学病院の先生に感謝です。そして、いつも、いろいろな、情報をくださるmiyaさんにも本当に感謝です。

2015/4/22(水) 午後 8:32 [ みっちゃん ]

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みっちゃんさん、こんばんは〜。
そう言っていただけて、ありがとうございます^_^
そうですよー、もうすぐハーボニ使えます、大丈夫ですよ〜。
これから薄着になって、強ミノ中の身には、ちょっと血管酷使の痕がカナシイ季節ですが、きっとこれも最後(^_−)−☆
体調維持に気をつけて治療の日を待ちましょうね♪

2015/4/22(水) 午後 9:41 [ miya ]

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NS3-D168に関してはSRLがダイレクトシークエンスで始めています。
www.srl.info/srlinfo/srlnews/2015/pdf/2015-17.pdf
BMLは長々と別件での言い訳を書いていますが、どうやらインベーダー法でのD168変異検出の成績が良くなかったと言われています。
以下、括弧内は伝聞や噂です。
(BMLで変異と出たけど、別の会社でシークエンスを読んでみると野生型だったという話もありますし、NS5A-L31も怪しいのではという話もあります。)
(成績が悪かったため、市販前調査ではBMLだったのが市販後はSRLに切り換えられたらしい。)
SRLはダイレクトシークエンスなので10-20%以下の判断は微妙になるでしょう。

2015/4/23(木) 午前 9:48 [ にゃ ]

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にゃさん、情報コメント、どうもありがとうございました。
記事を書く前に、一覧はチェックしたのですが、お知らせのほうは見逃していました。ありがとうございます。
しかし、これはBMS費用負担(患者負担無し)の検査にはならないのでしょうね?

私自身も、実は、Y93については、BMLと他社検査では変異率の%レベルは違いました。まぁ陽性ということは確実なので、私の場合の結論は変わりませんが、人によっては薬剤選択の結論も変わり、ひょっとして悲惨なことに繋がっていないといいなと憂いておりました。

2015/4/23(木) 午後 1:36 [ miya ]


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