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下記の症例のようです。 （1）腎癌病腎移植（E） 引用開始 抜粋 （1）腎癌病腎移植（E）
今回、問題となっている腎癌は、石灰化をともなった腎嚢胞を嚢胞由来腎細 胞癌と診断して腎摘出された。腎嚢胞が悪性所見を持っているか否かは、術前 の画像診断においては一般的に困難であるが、Bosniacらは4つのカテゴリーに 分類して悪性の有無を検討している（む。すなわち、悪性を疑わせる画像は、嚢 胞内に複雑に入り組んだ隔壁がみられ、不整な嚢胞隔壁、厚い不規則な石灰化 などで、造影剤使用により濃染される悪性所見を示すカテゴリー�薫幣紊任△襦� カテゴリー�兇蓮�嚢胞が正円形を示し、軽度の隔壁を有することもあり、嚢胞 あるいは隔壁に軽度の石灰化がみとめられ、腎外傷を思わせる高濃度の嚢胞を 示す。さらに造影剤で濃染されないために悪性所見はない。したがって、カテ ゴー」−�彊焚爾凌嫻綱Δ老于甦兒，任茲い箸気譴襦� 今回の症例は、隔壁はなく、サイズは大きいとしても、カテゴリー�兇任△蝓� 経過観察でも問題無かった可能性がある。いずれにしても、提出された画像が 造影だけのCT像であり単純CTが存在せず、石灰化と造影剤の識別が困難で あったが、嚢胞内壁は悪性所見を示すような壁の厚い壁不整は認めておらず、 経過観察で十分であったと判断された。
※この見解は、結果から導き出された可能性もありますから、当時の時点で、妥当な診断かを判断するには、難しいとこもあります。 ただ、単純ＣＴ画像、ＭＲＩ画像もあるようなうわさも出ていますから、そちらの提出が出されなかった可能性は、問題視は、ありましょう。 ○左嚢胞性腎癌の疑いに対する手術の術式について 嚢胞性腎癌は比較的まれな癌で、年齢から考えると経過観察で良かった可能 性がある。本来は術中に迅速病理で良性か悪性かを診断するべきである。手術 は血管処理を最後にしており、患者に癌が強く疑われる（9割9分癌である。） と説明しているが、癌の手術ではなく明らかに移植用の腎採取術が行われてお り、患者への説明と矛盾している。腎癌根治術は仰臥位で経腹的にGerotaの被 膜をつけて、副腎も切除すべきであるが、実際は側臥位でGerota被膜を剥離し、 副腎も摘出せず、単純腎摘出術を行っている。癌でなければ、他の患者に使う との説明をしているとされるが、本来は自家腎移植の選択肢、術式別の危険性 についても説明はなかったと患者は言及している。 抜粋 （2）執刀医等及び患者側との間で食い違いがある症例 このほか、B及びEの2事例においては、執刀医や担当医と患者や家族との 間で、インフォームド・コンセントに関し食い違いが見られたので、詳述する。 中略 Eの事例は、腎癌の疑いが極めて強いと診断され、手術の同意を書面により 取得した上で腎臓が摘出されたが、搬送先の病院で肉眼的所見のみで移植が実 施され、その後、病理検査の結果により摘出の必要のない良性疾患であったこ とが確認された事例である。 まず、摘出手術に至った経緯については、病院及び執刀医の説明によれば、 手術を実施した病院では、手術中に迅速病理検査を実施して癌であるか否かを 診断することができないため、腎臓を摘出せざるを得なくなるという事情を患 者に説明し、患者の強い希望によりこの病院に入院し、及び腎臓を摘出したと のことである。 しかし、患者及び家族によれば、手術方法の選択肢、術式別のリスク、この 病院では迅速病理検査を実施できないこと、及びこのためこの病院に入院すれ ば腎臓を摘出せざるを得ないことのいずれについても、説明はなかったとする。 また、この病院への入院や執刀医による加療についても、患者及び家族から積 極的に希望してはおらず、強く勧められて受動的に従ったに過ぎないとする。 この症例においては、摘出手術に至る事実関係を明らかにすることはできな かったが、患者及び家族が、この病院に入院する場合の治療方針に関して説明 はなかったと強く主張していることから、十分な説明がなかったことも考えら れ、腎臓の摘出の経緯に疑問が残る。 次に、この事例における移植のための提供については、口頭で説明し同意を 得ており、この旨が診療録に記載されている。 ただし、術前の説明に係る診療 録の記載、病院からの調査班への説明、及び患者の家族からの調査班に対する 説明によれば、患者及びその家族に対する説明内容は、癌でない場合には他の 透析患者のために使わせてもらう旨に止まる。他方、術後の説明に係る診療録 の記載においては、移植する意図を説明したとある。以上のことから、移植に 用いる意図が、術前に患者や家族に明確に伝えられていなかったのではないか と考えられる。 そして、患者側によれば、説明を聞いて移植に用いられるとは想像だにせず、 術後に電話で移植に用いたと聞くまで、医学研究などに使うものと考えていた ので、術後に移植に用いた旨の連絡を受け、さらに医学的知見に反する移植に 用いられたとの報道を聞いて、精神的打撃を受けたとする。 12 そもそも、臓器提供に係るインフォームド・コンセントであるから、十分な 説明の上で文書により慎重に同意を取得すべきである。 本症例で生じている行 き違いは、病院側が明確に移植の意図を伝えず、及び口頭で同意を取得したこ とによるものと考えられる。 なお、次項で述べるように、臓器移埴において実施されるH LA検査につい ては、今日ではインフォームド・コンセントを取得すべきと考えられている。 この説明及び同意の取得が十分丁寧に行われていれば、この症例において移植 に用いる意図が明確に伝わり、食い違いは生じなかったと考えられる。 これらB及びEの2つの事例においては、執刀医や担当医と患者や家族との 問で、インフォームド・コンセントに閲し食い違いが見られ、臓器提供の任意 性に疑問の余地が生じている。病院においては、臓器を提供するのであれば、 少なくとも、提供に係るインフォームドーコンセントをさらに慎重に取得し、 説明内容を事後的に確認できる資料を整備することが適当だったと考えられる。 5 日LA適合検査のインフォームドーコンセント 臓器移植を実施するに当たっては、提供者と移植を受ける患者との問でHL A型がどこまで適合しているかを確認する必要がある。この検査は、最近であ れば遺伝子解析を伴うため、一般に、検査の実施自体についてインフォームドー コンセントを要すると考えられている。 今回の6事例のうちA、E及びFの3事例は、病院又は執刀医は、摘出前に 口頭で同意を受けて採血を実施したとしているが、B及びCの2事例はインフ ォームドコンセントの有無が明確でなく、Dの1事例は説明していない。ま た、いずれについても、患者は、病院から説明がなかったとしている。 インフォームド・コンセントの取得を要する検査については、少なくとも同 意の取得を記録にとどめるべきであるから、比較的最近の事例において検査の ための採血におけるインフォームド・コンセントの有無が不明になっているこ とは、管理体制に不十分な点があったと考えられる。 13 調査班構成員 ・相川 厚 東邦大学医学部 腎臓学教室 教授 ・臼木 豊 駒澤大学法学部 数授 ・大久保通方 日本移植者協議会 理事長 ・高原 史郎 大阪大学大学院医学系研究科 先端移植基盤医療学講座 教授 仲谷 達也 大阪市立大学医学部 泌尿器科字数室 数授 吉田 克法 奈良県立医科大学 泌尿器科透析部 助教授 事務局：厚生労働省健康局 協力病院関係者
・上川 康明 三原赤十字病院 院長 ・北川 彙之 医療法人社団紀典会 北川病院 院長 ・荻野 健次 備前市国民健康保険市立吉永病院 院長 一橋本 英昭 川崎医科大学附属川崎病院 泌尿器科副部長 ・吉崎 振起 岡山協立病院 院長 |
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【再び「病腎移植」を考える】 広島大学名誉教授 難波紘二 2006年11月、宇和島徳洲会病院の万波 誠医師らが、病変（特に癌）のある腎臓を移植に使っていたことが「発覚」し、その後の調査で40人もの腎不全患者が「病腎移植」を受け、その多くが救われていたことが判明した。日本移植学会（ほか3学会）がヒステリックに反対し、それとは対照的に、医学会全般は、静観という名の無関心を決め込むなか、本誌は2007年2月（24巻1号）以降、辺境のパイオニア 万波医師の「病腎移植」を支持し、その学問的根拠を論じる記事を載せ続けて来た。いま最終号を刊行するに当たり、病理学者 難波紘二氏に何度目かのご登場を求め、この問題を締め括って頂く。（編集部） 《その1・病理学の立場から》 本誌の「私の視点」に「病腎移植」を執筆してから2年半が過ぎた。関係学会とマスメディアを挙げてのあの大バッシングの中で、毅然と私の原稿を掲載された藤田編集長の見識と正義感に深く感謝の意を捧げる。と同時に、この気骨ある雑誌が本号をもって終刊となることが残念でならない。 「病腎」という言葉は、その後「レストア腎」を経て「修復腎」に代わりつつあるので、以下の文中、この新しい用語を使用する。 《修復腎移植の国外での受容》 2007年の光畑論文（文献1）、2008年のニコル論文（文献2）、万波論文（文献3）の発表後、米国カリフォルニア大学（1例）、マリーランド大学（5例）（文献4）で修復腎移植が実施された。ウィスコンシン大学移植外科のコーンらは、いち早く「修復腎移植」のコンセプトを支持し、「たとえ5％が利用可能であるとしても、全米で年間400〜500個の腎臓が移植に利用出来る」として、泌尿器科医に「棄てる腎臓」の再利用を呼びかけている。（文献5） 《過去の文献からの証拠》 「病腎移植」は臓器売買事件と絡んで浮上し、日本移植学会、日本臨床腎移植学会に属さない万波 誠医師が中心にいたから 学会が問題としただけで、似たような手術は国内外で実施されているに違いない、という確信が私にはあった。 そこで、2007年に、国内は1985年まで、国外は1975年まで遡って論文と学会報告を調査した。すると国内では大学病院、大手公立病院を中心に、腎動脈癌などの非腫瘍性 修復腎移植が90例見つかった。腫瘍を切除後 移植した例は、万波グループ以外になかった。 海外文献では良性腫瘍が19例見つかった。その殆どが、血管筋脂肪腫（AML)である。悪性腫瘍（腎細胞癌）を使用したものが72例あった（文献7）。これらの調査結果は、堤 寛氏との連名で論文に纏め、「医学のあゆみ」に3回にわたり連載された。3回目には、修復腎移植がドナー確保の「第三の道」であることを、利用可能となる腎臓数を算出することで示した（文献8）。移植関係者、学会からの反論を期待したが、一切なかった。 《修復腎移植の病理学的基盤》 本誌の「私の視点」（文献9）で「移植された修復腎はなぜ機能するのか？」を論じ、その後の「特集」（文献10）では、「臓器の寿命は、その個体より長い」ことと「病気を持つ臓器は、その病気のない個体に移植された時点でリセットされる」ことを論じた。今回は新知見を取り入れて、これらの問題を総括してみたい。 ★《腎細胞癌》 腎癌の8割は尿細管上皮に由来する腎細胞癌である。多量のグリコーゲンと脂質を含むので、普通の染色では細胞質が透明に見え、「明細胞癌」とも呼ばれる。肉眼では黄色い塊として認められる（図1）。この癌の発生には第３染色体短腕（3p）の遺伝子座にある癌抑制遺伝子VHLが関与している。突然変異、短腕の欠損などでこの遺伝子が機能しなくなると、腎細胞癌が発生してくる（文献11）。 一側に腎細胞癌が発生した場合、対側の腎臓に癌が発生する危険率は1％である。また、経4cm大の腎癌をもつ腎臓を端から端まで細切して調べた場合、小さな腎癌（転移ではなく、別の）が見つかる確率も1％である（文献12）。従って、摘出して癌を切除した腎臓を患者（ドナー）の体内に戻した場合、免疫系も、多くの場合、生活習慣も変わらないので、これらの微小癌が臨床的癌として発育してくる可能性は変わらない。 しかし、他人に移植された場合は、その腎臓は異なる免疫系と生活習慣に置かれるので、癌の再発・転移は起こりにくく、一緒に持ち込まれた小さな腎細胞癌や良性腫瘍には、退縮が起こることが多い。その理由は、腎細胞癌の場合、VHLの変異は第３染色体短腕の欠損、転座など、重大な変異を巻き込んでおり、癌抗原に大きな変化が生じていることによると考えられる。 移植初期時代の免役抑制剤は、ステロイドやアザチオプリンのように免疫系全体を抑制するか、リンパ球産生を押さえるDNA阻害剤であったが、80年代以後は、シクロスポリンAやタクロリムス、CD21 抑制剤のように、個体の維持に必要な「古い免疫系」を押さえるのではなく、外来異物に対応する「新しい免疫系」を押さえる方向に変わって来ている（文献13）。このことを考えると、「癌の臓器を移植したら、癌が再発・転移する」と騒いでいる移植学会の幹部は、80年代以前の知識しかない人達なのである。 但し、ニコル移植例（文献2）で腎臓癌の局所再発が1例（観察により消滅）、万波移植例（文献5）で尿管癌の腎盂再発が1例（局所切除で治癒）見られており、（世の中、何でもそうであるが）100％の安全はない。修復腎移植の希望者には「2〜5％の再発・転移の可能性」と告知しておくべきであろう。 ★《尿管癌》 尿管癌（移行上皮癌）の発生に関しては2種類ある。第9染色体 短腕にあるp151NK4aという癌抑制遺伝子が関与するものと、第17染色体短腕にある 別の癌抑制遺伝子p53が関与するものである。乳頭状に限局した（つまり移植に使える）移行上皮癌の多くは、第9染色体 短腕を欠損している（文献14）。このタイプの癌が尿管下部にある場合、治療法は腎臓を含め尿管全摘となり、上部尿管と腎臓は移植に使用できる。 第17染色体の短腕が欠損した（従って癌抑制遺伝子の王様p53を失った）移行上皮癌は、非乳頭状で広く浸潤しており、移植に使用できない。尿管癌をもつ腎臓を移植しても再発が起こらない理由は、腎癌の場合と同じである。
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★《良性腫瘍》 良性腫瘍の代表として血管筋脂肪腫（AML)を取り上げる。これは血管周囲の類上皮細胞に由来する特有の腫瘍である。約50％の症例で結節性硬化症（TS）に合併し、多発性である。TSは顔面の皮脂腺種・てんかん・知能障害を3徴候とする常染色体性の優性遺伝 性疾患で、責任遺伝子も明らかになっている。 腎臓の病理学書として世界一の権威をもつ「ヘプティンスタルの腎臓病理学」（文献12）には、「TSに合併するAMLは両側性・多発性・小さいという点で、片側性・単発性・大きいという特徴を持つ散発例と異なる」と書かれている。 ところが、万波医師の修復腎移植42例中、1例のAMLは、TSがないにもかかわらず、左腎に直径5cmを最大とする複数のAMLがあり、右腎には直径10cmの巨大腫瘍と、幾つかの娘腫瘍があった。これは、教科書の書き換えを迫る症例である。左腎のAMLを出来る限り切除した後、右腎は摘出され、巨大腫湯を切除した後、移植に用いられた。この腎臓には、切除不能の1cm大のAMLが複数個 残されていたが、移植後、消失した。 ★《個体の寿命と臓器の寿命》 「個体が死ぬのは、臓器間の有機的結合が失われるためで、ここの臓器が死滅するためではない。適当に扱えば、個々の臓器は、個体の死を超えて生き抜くことが出来る。臓器移植の歴史が明らかにしたことは、まさに、このことであろう。」と書いた（文献10）。文献上は、70歳の老人から移植された腎臓が、20年以上 生着･生存している例がある。ドナーはとっくに死亡している。万波医師の症例にも、1991年に、75歳 男性から修復腎移植を受けた当時44歳の男性が、18年６ヶ月 生着･生存中という例がある（ドナーは1999年に死亡）。 このような不思議な現象を説明するのに、二つの仮説が提起できると思う。 一つは、人の寿命が120歳程度に遺伝的に設定されていて、臓器はその程度の耐用期限を持っている、という考え方である。新生児、百歳人、ウェルナー症候群患者（常染色体 劣性遺伝をする疾患で、低身長、早老を特徴とし、悪性腫瘍になりやすい。）について、培養した線維芽細胞の分裂回数限度を測定したところ、新生児65回、百歳人50回、ウェルナー35回という数値が得られた（文献16）。1960年代にヒト線維芽細胞の培養実験から得られた、「細胞の分裂能力は50回が限度である」との「ヘイフリックの法則」に照らしてみると、百歳人でなお50回の分裂能力が残されているのは、驚きである。ホルモンの影響で生理的に萎縮する生殖腺や、紫外線によりレンズ蛋白の変性(白内障)を起こす水晶体などを除けば、病変のない臓器は100年以上の耐用年限があるのかも知れない。 もう一つの考え方は、移植手術・免疫抑制剤の管理が上手く行って、長期生着に成功している移植臓器は、「ドナー細胞とレシピエント細胞のキメラ」になっているのではないか、というものだ。 ★《混合キメラとしての臓器》 移植後キメラ現象が起こることには、先例がある。白血病や悪性リンパ腫の治療のために行われる骨髄移植では、レシピエントの造血細胞は完全に消滅するのでは無く、骨髄・末梢血にはドナー由来とレシピエント由来の血液細胞が混在している。ドナーの細胞は、表面抗原が異なるレシピエントの悪性細胞と体細胞を攻撃し、レシピエントの正常細胞は、非自己であるドナーの細胞を攻撃する。成功した骨髄移植では、「軽度の拒絶反応」が起こるのが普通である。これは一般に混合キメラ（mixed chimerism）と呼ばれている（文献17）。癌患者に骨髄移植を行い、混合キメラを作り出し、ドナーのリンパ球にがん細胞を攻撃させて治療させる方法は、腎癌の場合に、かなりの効果を上げている。 骨髄と末梢血に多潜能幹細胞が存在することは、よく知られている。他の多くの臓器にも（脳にさえも）幹細胞がひそむ「ニッチ」があることが分かってきた（文献18）。死体腎移植の場合、摘出が遅れると急性尿細管壊死が生じ、移植後、一滴の尿も出なくなる。この場合、患者を人工透析機に1〜4週間ほど繋ぐと、尿細管上皮の再生が起こり、尿が出るようになる。この事実は、腎臓にも幹細胞があり、部位は不明だがニッチが存在することを示している。 しかし、これらの臓器内ニッチにある幹細胞は、その臓器が由来した胚葉の範囲内でしか分化能力がないようである。これに対して骨髄･末梢血の幹細胞は、すべての胚葉由来の細胞へ分化する多潜能をもっている。問題はニッチにおける幹細胞の補充が、その場での細胞分裂に依るのか、それとも血中から補充されるのか、という点である。 これらのニッチの幹細胞が補給のない孤立した細胞であるとすると、分裂する度に、各染色体の末端にあるテロメアの短縮を来たし、早晩 分裂不能になることは避けがたい。前述した培養線維芽細胞の分裂が停止したのは、このためである。例外はこれらの細胞にテロメアの短縮を補修する酵素テロメラーゼが同時に発現していて、短縮を防いでいる場合であるが、その証拠はない。 末梢血中を循環している幹細胞は、血管外に遊走することができ、同時にテロメラーゼ活性を持っている（文献32）。これが実はニッチの幹細胞を補充しているとすれば、「移植された臓器は、ドナー細胞とレシピエント細胞とのキメラになっている」と言うことが出来よう。つまり新しい臓器になっているのである。もしそうだとすると、80歳男性のドナーから40歳のレシピエントに移植された腎臓は、男性の平均寿命80歳までの40年間は少なくとも機能するはずである。 ★《移植臓器の「リセット」》 「個体に由来する病気をもつ臓器は、その病気のない個体に移植された時点でリセットされる」と書いた（文献10）。移植された臓器は、全く新しい環境で生き始める。その過程で残された病変部の自己修復過程が始まる、というのが「リセット」の意味である。「リスタート」と言うべきかも知れない。 小さな腎動脈癌を残したまま移植･血管吻合した例で、後の血管造影では動脈瘤が消失していた。これは動脈壁にリモデリングが生じたのである。動脈硬化による萎縮腎では、腎重量が50〜60gmと正常の半分近くになっているが、臓器には負荷が掛かると過形成（細胞数の増加）と肥大（個々の細胞の巨大化）によって対応する性質がある。移植に萎縮腎を用いた例では、数ヶ月後には腎臓が正常のサイズになった。 糖尿病性腎症における糸球体基底膜の肥厚やメザンギウムの硬化は、膵臓移植により血糖値を正常化すると、10年以内に正常に復する（文献19）。糖尿病のドナーの腎臓が移植されると、これらの異常基質が徐々に吸収され、正常基質に置換され、移植腎が正常に機能し始めると考えられる。 京都府立医大移植外科は、過去に行った約600例の腎移植のうち24％（144例）に高血圧や糖尿病の合併症（病気腎）があったが、生着率・生存率に健全臓器との差がないことを、08年5月の「日本外科学会」で公表した。これも移植腎臓の自己修復能に帰せられよう。 《「技術知」と「理論知」》 万波誠医師の腎移植手術に立ち会った。妻から72歳の夫への生体腎移植で、妻の腎臓を摘出寸前までもって行く手術は、別室で別の医師が行い、平行して夫の小骨盤内に腎臓を植える準備手術を万波医師が行なった。二つの手術室を行き来して、手術全体の進行を観察した。午後1時から始まった手術は、移植腎尿管からの尿の滴下を確認して、3時前には完了した。 その結果、気付いたことは、万波医師の動きに、まったく無駄がない、出血がない、無駄な会話がない、チーム全員が催眠術に掛かったように万波医師に同化して動いている、ということであった。これは、ただ事ではない。 万波医師が名医であることは間違いないが、決して理論家ではない。その術は、マイケル・ポランニーの言う「暗黙知」（文献20）によっている。アリストテレスは、知識を，知っているが口に出して教えられない「技術知」と、知っていて教えることの出来る「理論知」とに区分した。私の見るところ、万波医師は、「暗黙知」ないし「技術知」に基づいて手術を行なっている。それを明示的な「言語知」に出来ないか、しようとしない。約700例という日本一の腎移植個人記録をもちながら、学会発表も論文化もしていない。 修復腎移植が普及して行くためには、万波医師の名人芸のみに依拠していてはダメで、その手法を「理論知」に転化する必要がある。《万波手術の全課程を2台のデジタル・ビデオカメラで録画し、DVDに落とし、誰もが検証できるようにするべきだ。》というのが、差し当たっての私の提案である。 「病腎移植」 禁止の動きに異議あり 堤 寛 藤田保健衛生大学医学部第一病理学 教授、病理専門医 病腎移植に関しては、可能性を言われておりますが、 万波誠医師の医療について−私の見方 カルテを通覧する中で、病理医として一番がっかりしたのは、病理診断軽視、いや無視と言うべき状況だった。癌のある腎臓を利用するのに、その悪性度や浸潤度について確認した形跡がない。尿管癌のある腎臓を移植したあと、尿の細胞診をほとんどしていない。ドナー腎の病変が結果的に良性の石灰化嚢胞だった症例では、病理診断がカルテに添付されておらず（病理検査室にコピーがあった！）、内容を全く参照していなかった。 そのほか、カルテの記載不備が多い上、書面によるインフォームド・コンセントのないこと、院内の倫理委員会の議を経なかったこと、学会・論文発表に積極的でなかったことなど多くのルール違反があった点はも批判されるべきである。 別の議論も提議もされておられます。 日本移植学会の田中紘一理事長に聞いた。 データなく評価不能 「第３の道」自ら閉ざす オープンな研究なら歓迎 ドナー側の同意があれば、問題にならないのですが。 しかし、通常の摘出術でも、あれは、摘出しなくてもよかったのでは、の疑問を持たれる方もいらしゃいますし、それが、損害賠償総称までなる場合もあります。 Nicol DL et.al, Kidneys from patients with small renal tumours: a novel source of kidneys for transplantation., BJU Int. 102(2):188-92(2008) にも Above all, these patients need to be considered as 'renal tumour patients' first and that any consideration for using the kidney for transplantation must be secondary. 何よりもまず、これらの患者は、「腎腫瘍患者」とみなされる必要がある。移植のために腎臓を使用するいかなる考慮も二次的であるべき。
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