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京大 アトピー症状改善の化合物発見
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シイクワシャー（転載）
『シイクワシャーは沖縄特産のカンキツのことで、学名は Citrus depressa HAYATA と称します。シークワーサー、クガニなどの愛称で呼ばれています。
このシイクワシャーは沖縄県北部にある名護市の北隣に日本一の長寿村として有名な大宜味村で収穫されています。この大宜味村が日本における最大の産地であり、実に生産量の約70％を占めています。シイクワシャーの木は小高い常緑樹、葉は楕円形8cmくらいで、枝には棘があり、花は白色の直径3cmです。結実期は11〜12月であり、平均的な果実は短径3cm、長径4cm程度の偏球形で、果重25gであり、種子が多く、果室は7〜11室あります。
http://ebn.arkray.co.jp/wp-content/themes/arkray/images/products/shiikuwasha-extract/figure-3-2.jpg http://ebn.arkray.co.jp/wp-content/themes/arkray/images/products/shiikuwasha-extract/figure-3-3.jpg
「ビレチン」中の機能成分ノビレチン、タンゲレチン
カンキツ類に含有されるフラボノイド類はフラバノン、フラボン、フラボノール、アントシアニンの4つのグループに分けられます。その中でフラボノイドの水酸基がすべてメトキシ基に置換されたポリメトキシフラボノイド（PMFｓ）という一群の化合物があります。これらの成分の生理作用として、抗アレルギー性、抗ガン性が報告されています。シイクワシャーには特徴的な成分として、メトキシ基の数や位置が種々異なる数種のPMFsが存在しますが、その中でも、メトキシ基が5個のタンゲレチン、6個のノビレチンが多く含まれています。
http://ebn.arkray.co.jp/wp-content/themes/arkray/images/products/shiikuwasha-extract/figure-3-4.gif http://ebn.arkray.co.jp/wp-content/themes/arkray/images/products/shiikuwasha-extract/figure-3-5.gif
ノビレチンの作用 ノビレチンには発ガン抑制やガンの転移抑制、リウマチ、関節破壊、骨粗鬆症の予防、紫外線からの皮膚の保護作用など広い作用が期待されています。特にシイクワシャー果汁とノビレチンに関しては、病態モデル動物試験により血糖上昇抑制作用、血圧上昇抑制作用が確認されています。また、脂質代謝改善作用 、アディポネクチン増加作用 、抗動脈硬化作用 、ヒト試験結果8)なども報告されています。ノビレチンのメタボリックシンドローム作用機構を考えた場合、各経路での関与の可能性が考えられています。
ノビレチンの機能性
ノビレチンのin vitroでのアディポネクチン発現促進作用
前駆脂肪細胞を用いた試験系においてノビレチンのアディポネクチン発現促進作用について検討したところ、濃度依存的に効果が認められました。
【試験方法】
前駆脂肪細胞3T3ーL1を用いて、ノビレチンを1〜10μM添加し、脂肪細胞分化の初期の指標である36B4、aP2およびアディポネクチンのmRNA発現量の測定を行った。
【試験結果】
ノビレチンを添加した分化誘導培地で培養した脂肪細胞と、無処置対照の培地で培養した脂肪細胞とを比較した結果、ノビレチンを添加することにより、脂肪細胞におけるアディポネクチン分泌促進効果を有していた。
ノビレチンの自然発症糖尿病マウスを用いたアディポネクチン分泌促進作用
自然発症糖尿病マウスを用いて、ノビレチンの摂取の有無により、脂肪細胞におけるアディポネクチンの分泌量を比較したところ、ノビレチンの摂取により、有意にアディポネクチンの分泌量が増加し、ノビレチンの糖尿病改善効果が期待されます。
【試験方法】
自然発症糖尿病マウス（6週齢、雌）をコントロール群およびノビレチン群の2群に群分した（ｎ=6）。コントロール群には高脂肪食のみ、ノビレチン群にはノビレチン0.02％を含有させた高脂肪食を摂取させ、開始27または28日後に血清を採取し、アディポネクチンの分泌量を測定した。
http://ebn.arkray.co.jp/wp-content/themes/arkray/images/products/shiikuwasha-extract/figure-3-7.gif 【試験結果】
ノビレチン群とコントロール群においてアディポネクチン分泌量を比較した結果、ノビレチンの摂取により、脂肪細胞におけるアディポネクチンの分泌量が有意に増加した。』 2010年09月12日07:56
●シークワシャーに、がん抑制物質 沖縄本島北部（やんばる）が主産地のシークヮーシャーに 発がん抑制物質「ノビレチン」が多く含まれていることが分かった。 東京薬科大学薬学部の研究グループ（指田豊教授）が発表した。 指田教授は「ノビレチンは果汁に多く含まれており、加熱 しても変質しにくいので、加工用として可能性は大きい」と強調。 同研究グループは、マウスを使った動物実験で、 ノビレチンに発がん抑制作用があることを実証。 慢性リウマチの予防、治療にも効果があるという。 このことが、シイクワシャーのブームの基礎になりました。 さらに、アルアル大辞典で取り上げられ、 今のシイクワシャーブームとなりました。 ●シイクワシャーとは、 「シイクワシャ−」は、シイカ−サ−、ヒラミレモンとも言われ、 沖縄本島北部、 台湾北部の山地にかなり多く野性状態で生育し、 その分布は、沖縄の各島々はもちろん、北は奄美大島にまで及んでいる。 シイクワシャ−は、小みかん系の小果に属し、果皮は薄く滑らか柑橘で、 同じ系統の柑橘ではタチバナなどがある。 ●シイクワシャーの名前の由来 沖縄の木綿が入ってきたのは、１７世紀頃と言われている。 それまで、芭蕉布が沖 縄の一般の人々の衣類に利用された。 今日では、芭蕉布は高級衣料と化してしまったが、 戦前まで夏期の普段着として芭蕉布が広く用いられていた。 この芭蕉布の洗濯には酸を加えることがよく、 この酸の強いシイクワシャ−の実を得るため、 この木が庭先に植えられた。 芭蕉布の特産地といわれた中部の中城村、 北部の今帰仁村、本部町及びの大宜味村においては、 屋敷内に老樹のシイクワシャ−が残っている。 シイクワシャ−は、「酸（シイ）を加える（カ−サ−、クワシャ−）」ということで ある。沖縄のオバアたちは、シイクワシャ−の実を半分に切り、その果汁をタライ に入れ、芭蕉着を洗濯していた。 戦前は、芭蕉着を石鹸で洗った後、シイクワシャ−の果汁を入れた水に浸しておく ことが最も良いとされていた。 現在でも石鹸で押し洗いした後、芭蕉布は、食用酢 または酢酸を薄めた水にしばらく浸している。 別名の「ヒラミレモン」は、早田文蔵氏が台湾産の標本に対し「平実のレモン」と 言う意味で名付けている。 しかし、この柑橘は、性質においてもレモンとは全く異なり、 むしろタチバナや酸桔等に近いものであると田中論一郎氏は説明している。 このことからもシイクワシャ−の名を用いる人も多いが、 なんとなく上品な「ヒラミレモン」という名を用いる人も少なくはない。 シイクワシャ−は古くから人々に親しまれ、詩にまで歌われている。 （おもろさうし） （意味） 『ごえくあやみやに 『越来城内のイベの前の立派な広場に こがねげ うへて クガニ−（シイクワシャ−の総称）の 木が繁茂している。 こがねげ 下 このクガニ−の木の下で きみのあちの 君の按司（越来の最高神官）が しのぐりよわる 神遊びをしているものは きよらや』 美しいものだ』 （第二の三四） 「沖縄植物風土記（三）多和田真淳」からの転記 |
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当部門ではアルツハイマー病（認知症）の予防・治療に関してローヤルゼリーや柑橘果皮成分ノビレチンを用いて機能性食品しての応用研究を行っています。 アルツハイマー病(認知症)の予防・治療トップ ＞ ノビレチンとは
http://www.che.tohoku.ac.jp/~scf/o-scf/images/novilechin/title_nbrcin.gif世界一の長寿国といえば日本。その日本の中でも一番の長寿の里といわれるのが沖縄県の大宜味村です。ということは、大宜味村 は世界一の長寿村。いったい長寿の秘密は何なのかと世界中の注目を集めており、研究の結果たどり着いたのが、この村特産の シークワーサーに含まれる抗認知症成分ノビレチンです。http://www.che.tohoku.ac.jp/~scf/o-scf/images/novilechin/nbrcin_contents.gifシークワーサーなど柑橘系植物に含まれる成分http://www.che.tohoku.ac.jp/~scf/o-scf/images/novilechin/img01.jpgシークワーサーに含まれるフラボノイドの一種「ノビレチン」には、血糖値の上昇を抑える働きがあることがわかっています。さらに、ノビレチンは発が ん抑制作用や、慢性リウマチの予防や治療にも効果があることもわかり、シークワーサーは一躍、全国的にも有名になりました。ノビレチンは柑橘系の植物に多く含まれる成分ですが、飛び抜けて含有量が多いのがシークワーサーです。 同じ柑橘系の温州ミカンではノビレチン含有量が100g中24mg、カボスでは89mg、ポンカンでも127mgなのに、シークワーサーには、なんと267mgも含まれています。 このような背景の下、シークワーサーエキスおよびその有効成分であるノビレチンの抗認知症作用について検討したところ、顕著な(1)記憶障害改善作用、（2）脳コリン作動性神経変性抑制効果、（3）アルツハイマー病の原因物質とされるAβの沈着抑制作用、（4）神経成長因子（NGF）様効果を発見しました。 http://www.che.tohoku.ac.jp/~scf/o-scf/images/novilechin/kohca_contents.gifアルツハイマー病脳においては、いくつかの重要な神経病理変化が観察されますが、その代表的な特徴の一つである老人斑は、分子量4 kDa程度のアミロイドβ蛋白（Aβ蛋白）が線維化し細胞外に沈着したものです。老人斑に加えて、タウ蛋白リン酸化による神経原繊維変化や、広範で高度な神経細胞脱落も認められます。遺伝的要因によって発症する家族性アルツハイマー病の研究から、患者の脳の中では、アミロイド前駆体タンパク質より、老人斑を形成するAβ蛋白（Aβ1‐40およびＡβ1‐42）が異常に多く生成されることがわかってきました。この中でＡβ1‐42は非常に毒性が強く、特に悪い作用があることが最近の研究からわかってきました。すなわち、これらの原因の除去あるいは修復がアルツハイマー病根本治療薬に求められている効果ということができます。海馬における長期増強（LTP）は記憶と学習において重要なメカニズムのひとつとされています。また、アルツハイマー病などの認知機能障害などにおいては、様々な要因によりシナプス可塑性障害が起こり、その結果LTPが抑制されることによって記憶障害が引き起こされることが報告されています。このシナプス可塑性に重要な分子標的のひとつがcAMP応答配列結合タンパク質（CREB）のリン酸化とそれに続くCRE依存的転写活性です。
当研究室では、培養神経細胞および6種類の学習記憶障害モデル動物を用いて、ノビレチンの効果を検証。「有効である」とのエビデンス（科学的証拠）を得ることができました。
神経細胞のモデルとして汎用されるPC12D細胞（ラット副腎髄質細胞）にノビレチンを処理したところ、神経細胞突起伸展作用が発見されました。また、ノビレチン処理により突起伸展作用に重要な役割を果たすシグナル細胞情報伝達分子であるERKやCREBが活性化することも見いだされました。これらの細胞情報伝達分子はアルツハイマー病などの認知症における記憶障害の改善に重要であるということが知られているため、ノビレチンは記憶障害改善作用を持つことが示唆されました。
また、動物実験の結果から人間の脳神経疾患に対する薬物の治療効果を的確に予測するには、実験方法の確立とともに、より人間に近いモデル動物が欠かせません。そこで役立つのが、Aβの蓄積など人間の脳で起こる一連の病理を再現しうるモデル動物です。私たちが用いた6種類の学習記憶障害モデル動物の中から、「APPトランスジェニック（Tg）マウス」と呼ばれるモデル動物を使った実験を紹介します。APPというのはアミロイド前駆体タンパク質のことで、トランスジェニックマウスとは遺伝子操作により外部から特定の遺伝子を導入して作られたマウスのことです。
マウスは、10ヵ月齢ぐらいから、脳の中の海馬と呼ばれる学習記憶に重要な役割を果たす部分に老人斑ができるようになります。そこでＡβが蓄積する前の9ヵ月齢から、ノビレチン10mgないしは５０mg（体重1ｋgあたり）を4ヵ月間、1日1回投与しました。その結果、不溶性のＡβ1‐40量は約60％減少し、不溶性のＡβ1‐42量は約50％減少しました。また、Ａβの沈着もノビレチンの投与により50％程度減少していました。これらの所見は、ノビレチンが脳内Ａβの蓄積に対しては予防効果を発揮し、Ａβが既に蓄積している場合には治療効果を有することを示唆しています。
マウスの記憶力を調べる実験も行っています。実験動物における海馬の学習・記憶機能を評価する方法としてよく行われる「恐怖条件付け試験」と呼ばれる試験です。 マウスを実験装置に入れ、電気刺激を与えて恐怖体験をさせ、これを反復します。健康なマウスであれば自分が受けた電気刺激を記憶しているため、すくみ行動を起こします。ところが、アルツハイマー病と似た症状を示すマウスは、以前のことを忘れているので、すくみ行動を起こしにくくなります。 ノビレチンを投与したマウスでは、投与せずアルツハイマー病が進行したマウスに比べ、有意にすくみ行動が回復し、記憶障害が改善されていることがわかりました。 このような動物実験の成績から、ノビレチンがアルツハイマー病の根本治療薬となる可能性があると考えられ ます。 http://www.che.tohoku.ac.jp/~scf/o-scf/images/novilechin/img04.jpgELISA法により測定したAPP Tgマウスの脳内不溶性Ab1-40 量は、nobiletin (10 mg/kg)の投与により約60%減少し、不溶性 Ab1-42 量は約40-50%減少した（P < 0.05; n =8-9）。また、抗Ab 抗体を用いた免疫組織化学的解析により、Abの沈着はnobiletinの処置により約50%程度減少してい た（P < 0.05; n = 8-9）。 |
ジオスゲニンは1, 25D3-MARRS/Pdia3/ERp57の外因性の活性化因子であり、5XFADマウスのアルツハイマー病の病態を改善するブックマークDiosgenin is an exogenous activator of 1,25D3-MARRS/Pdia3/ERp57 and improves Alzheimer’s disease pathologies in 5XFAD mice2012年7月26日 Scientific Reports 2 : 535 doi: 10.1038/srep00535 (2012)
本研究の目的は、植物由来のステロイド系サポゲニンとして知られているジオスゲニン（diosgenin）がアルツハイマー病（AD）モデルマウスの記憶障害におよぼす影響とその作用機序を検討することであった。5XFADマウスにジオスゲニンを投与すると、物体を認識する記憶能力の顕著な改善がみられた。ジオスゲニン投与は大脳皮質と海馬のアミロイド斑および神経原線維変化を顕著に減少させた。アミロイド斑と密接に関連した領域だけに観察されていた変性した軸索やシナプス前神経終末は、ジオスゲニン投与によって顕著に減少した。1, 25D3-膜結合型迅速応答ステロイド結合タンパク質（1,25D3-membrane-associated, rapid response steroid-binding protein；1,25D3-MARRS）をジオスゲニンの標的タンパク質として同定した。1, 25D3-MARRSの遺伝子発現を抑制すると（ノックダウン）、皮質の神経細胞でジオスゲニンに誘導される軸索伸長が完全に阻害された。1, 25D3-MARRSに対する中和抗体による処理は、アミロイドベータ（1-42）Aβ（1-42）に誘導された軸索の萎縮を抑えて軸索を再生させるジオスゲニンの効果を減少させた。これは、ジオスゲニンが1, 25D3-MARRS受容体を刺激してシグナル伝達経路を活性化することを初めて実証した研究であり、この経路は抗AD療法につながるきわめて重要な標的になる可能性がある。
東田 千尋1, 浦野卓矢1, 梅嵜 雅人2, Ilka Nemere3 & 久保山 友晴1
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最近、自分が認知症ではないかと思っている。
この仕事を始めたときは、なんとか書いていた介護記録が書けなくなった。
考えがまとまらない。
文章がまとまらない。
何があったか覚えてない。
すぐ忘れる
脳みそが石になったなったみたいだ。
本を読んでも、何が書いてあるのか理解できない。
すぐ眠くなる。
いつでも眠れる。
いつも半分寝ているようだ。
人との会話についていけない。
人の言っていることが理解できない。
時間の感覚がない。
お金がない・・・・これは関係ないか・・・・。
とにかく疲れる。 体がもたない。
とても、人のお世話なんかやってられない。
間違いを犯し他のスタッフの足をひっぱている。
認知症の方の中にいて、まったく違和感がない。
自分がお世話される立場になったような感じがする。。。。。
やっぱり、認知症の初期症状かな・・・・。
ジオスゲニン、飲んでみるか
効くかな。
ヤマイモ成分にアルツハイマー改善効果…富山大読売新聞 7月26日(木)20時2分配信 認知症のマウスには効いたそうだ。
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時には...
