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脳梗塞発症の遺伝子

九大など発見 　基配列で個人差確認　（日経産業新聞　2007/01/09（月））

九州大学などのチームは、日本人で脳梗塞（こうそく）の発症にかかわる遺伝子を発見した。動脈硬化と関連が疑われる遺伝子で、一人ひとりの塩基配列の違いで、脳梗塞の発症率が２．８倍高くなることも突き止めた。個人の体質に合った予防法や最適な治療法の開発に役立ちそうだ。

九大と東京大学医科学研究所との共同成果。米科学誌ネイチャー・ジェネティクスの電子版に８日、掲載された。

福岡市周辺の脳梗塞患者と福岡県久山町の健康な人それぞれ１１２６人を比べ、遺伝子の塩基配列のわずかな違いであるＳＮＰ（一塩基多型）を調べた。

その結果「プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）エータ」と呼ぶ酵素の遺伝子に、脳梗塞患者に目立って多いＳＮＰが見つかった。ＰＫＣエータは人の動脈硬化の病変部分に多く、症状が重いほど盛んに働いているという。

このＳＮＰは塩基のＡ（アデニン）とＧ（グアニン）の組み合わせで「ＧＧ」「ＧＡ」「ＡＡ」の３タイプに分けられ、脳梗塞患者はＡを持つ割合が健康な人に比べて１．７倍多かった。

久山町で改めて過去１４年間の住民データを調査。「ＧＧ」タイプに比べて「ＡＡ」タイプの人は２．８倍も脳梗塞の発症率が高いことを突き止めた。塩基の一つがＧからＡに変わると活性が上がり、脳梗塞の危険を高めているとみられる。

抗炎症薬の新候補開発

聖マリアンナ医大ステロイド剤並み　　（日経産業新聞　2007/01/05（金））

聖マリアンナ医科大学の岡本一起・助教授らは、ステロイド剤と同等の効果が期待できる新しい抗炎症薬の候補物質を開発した。候補物質はたんぱく質断片（ペプチド）で、炎症反応で中心的な役割を果たす物質の働きを抑える。ステロイド剤の約五百倍の大きさなので投与しても全身に回りにくく、副作用が少ないとみられる。アレルギーやアトピー性皮膚炎などの薬として実用化を狙う。

研究グループは、炎症反応の中心的な役割を担う「NFκB」と呼ぶ物質の働きをステロイド剤が抑えて炎症を鎮める仕組みを分析。特定の小さなたんぱく質がかかわっていて、このたんぱく質だけでNFκBの働きを抑える作用があることを突き止めた。

この小さなたんぱく質を参考にNFκBと結合するペプチドを設計、細胞に入り込む構造を加えて候補物質を作った。培養細胞を使って実験した。

炎症を起こすきっかけとなる炎症物質を投与するとNFκBの活性は増えるが、候補物質を細胞にふりかけると活性は増えず、ステロイド剤と同等の効果があった。

ステロイド剤は全身に作用するため、免疫力の低下や胃かいよう、糖尿病などの副作用が起こることがある。体内のホルモンバランスが崩れ、使用をやめた後にホルモンが出にくくなる問題もあった。開発した候補物質はステロイド剤よりも大きいので局所にとどまりやすく、ホルモンバランスに影響を与えないため、こうした問題が生じにくいとみられる。

開発した候補物質の生産性を高めるため、さらに改良する考え。年内に物実験に乗り出す。製薬会社と実用化について交渉中で、ステロイド剤の代替を目指す。

ここまできた先端医療

遺伝子調べ薬剤決める　　（日本経済新聞　20067/01/01（日））
夢の治療法あと一歩

「人間は一人ひとり顔も違えば体形も性格も違う。これと同じことが病気治療にも当てはまるんです」と話すのは三重大付属病院の登（のぼり）勉教授（56）だ。

昨年末、中谷中（かなめ）講師(51)らとともに全国に先駆け同病院に「オーダーメイド医療部」を立ち上げた。顔や体形に当たる個人の微妙な遺伝子の違いを調べ、体質にあった薬を選んだり投与量を決めたりする「個の医療」の実現を目指している。

同じ薬を使っても人によって効き目に差が生じたり、同じ病気の治療薬でも患者により効く薬は異なる。こうした違いは個々人で遺伝子のタイプが異なるためだ。遺伝情報に基づいた医療が実現できれば、効かない薬を投与して医療費を無駄にしたり、重い副作用に悩むといった事態を減らせると期待されている。

現在は関節リウマチや胃潰瘍（かいよう）、白血病の治療薬や、臓器移植時に使う免疫抑制剤の選択などに遺伝子検査を活用、薬剤の種類や投与量を設定する。

ただ遺伝情報は「究極の個人情報」。このため匿名化したうえで、遺伝情報が入ったパソコンをネットワークから切り離すなど管理を徹底。患者の理解も得た上で協力してもらうという。

今後は薬の選択だけでなく、病気のなりやすさも解明するのが目標。既に糖尿病で約１０００人分の遺伝子サンプルを集め、遺伝子の違いと発症の関係を調べ始めている。

まだ一般の外来は受け付けていないが、２００６年春、小児白血病の息子を持つ母親がオーダーメイド医療部の存在を知り、「抗がん剤の副作用が心配」と訪ねてきた。遺伝子検査の結果、副作用の出にくい遺伝子を持っていることが分かり、安心してもらえたことも。春からは予約制で週一回、外来をスタートさせる予定にしている。

【参考資料】
（１）三重大学医学部に寄附講座を開設：http://www.takara-bio.co.jp/news/2005/03/14.htm

（２）三重大学 生命科学研究支援センター：http://www.lsrc.mie-u.ac.jp/news/event060214.html

東大−理研：アミノ酸認識機構解明

Ｇ−ｕＲＳとｔＲＮＡ結合で構造変化　　（化学工業日報　2006/12/21（木））
抗菌剤開発など応用へ

東京大学大学院理学系研究科と理化学研究所ゲノム科学統合研究センターは、たん白質合成において特定のアミノ酸を認識し結合させるプロセスに、酵素とＲＮＡが密接に協力していることを発見した。酵素とＲＮＡの複合体（ＲＮＰ）をＸ線結晶構造解析、単独ではグルタミン酸を認識できないグルタミルtＲＮＡ合成酵素（Ｇ−ｕＲＳ）がｔ（転移）ＲＮＡと結合すると認識可能なかたちに立体構造が変化する、という遺伝暗号の翻訳メカニズムを分子レベルで解明したもの。

認識機構の解明により、アミノ酸結合を阻害してたん白質を合成できなくすることも可能になる。アミノ酸阻害により疾患に関運するたん白質合成を阻害するような創薬や生物工学への工業的応用に役立ちそうだ。

たん白質合成には、ＤＮＡ配列情報を写し取るｍＲＮＡと、リボゾーム（たん白質合成を行う細胞内小器官）にたん白質の２０種ある構成成分アミノ酸を１つだけ認識し、配列情報通りに順序よく運ぶｔＲＮＡなどが必要とされる。

ｔＲＮＡは、ｔＲＮＡ合成酵素の認識機能の助けを借りてアミノ酸を認識して運ぶ。グルタミン酸を運ぶＧ−ｕＲＳは、ｔＲＮＡと結合するとグルタミン酸を認識する特殊性を持つが、そのメカニスムはわからなかった。

研究チームは、Ｇ−ｕＲＳ単独と、Ｇ−ｕＲＳ−ｔＲＮＡ複合体の結晶をＸ線結晶解析により比較し、複合体になるとグルタミン酸の収容に最適なポケットがＧ−ｕＲＳ側に形成されることが分子レベルでわかった。さらにＲＮＡ側でもこのポケットの一部を成して、直接グルタミン酸認識にかかわることも確認できた。

GＧ−ｕＲＳは、たん白質合成の重要なプロセスを損うため活性部位をふさぐ化合物を設計すれば、細菌感染治療に効果的な新しい抗菌剤などの創薬手法への応用が考えられる。

今回の成果は文部科学省の国家プロジェクト「タンパク３０００プロジェクト」の一環。

生理活性分子ＣＸＣＬ１２＿造血幹細胞を増幅

生理活性分子ＣＸＣＬ１２＿造血幹細胞を増幅　　（化学工業日報　2006/12/20（水））
京大が解明

京都大学再生研究所の長澤丘司教授らのグループは、骨髄で生産される生理活性分子のＣＸＣＬ１２が、造血幹細胞の増幅に必須であることを突き止めた。ＣＸＣＬ１２が骨髄の造血機能を持つニッチ細胞と造血幹細胞を結合することで増幅することが分かった。がん治療時には造血幹細胞の増幅を必要とすることから、患者の負担軽減などが期待できる。

実験では、ＣＸＣＬ１２の受容体であるCXCR4を欠損させて造血幹細胞の増幅度合いを調べる「コンディショナルノックアウトマウス法」を用いた。測定方法によって異なるものの、増幅度合いは受容体の欠損前に比べ約５分の１―１０分の１と減少。その結果、ＣＸＣＬ１２が造血幹細胞の幅に関与することが明らかとなった。

今回の成果は造血幹細胞のがん化にも応用が見込める。具体的には抑制剤などの投与により、造血幹細胞とニッチ細胞の結合を外せば、同細胞のみを対象とした効率治療も可能になるという。

血液細胞を生み出す造血幹細胞は分化段階で異変が生じた場合、がん化する。骨髄幹細胞移植療法では、多くの造血幹細胞を必要とするため、治療を負担の少ない状態で行うには、同細胞の増幅メカニズムの確立が急務だった。