元祖抗がん剤ヘルプデスク

がんの臨床試験(13)第III相試験：Phase III Study No.2

　臨床試験シリーズは、まず「がんの臨床試験(1)人体実験か？」からお読み下さい。

　前回の記事から少し時間が空いてしまい申し訳ありません。ここまで、10回を超える記事で臨床試験を紹介し、単剤のPhase I Study、Phase II Study、更に市販後の併用でのPhase I Study、Phase II Studyを紹介しました。

　前回の記事では、非小細胞肺癌の進行例をサンプルに併用でのPhase II Studyまでをおさらいし、仮想の製薬会社ABC製薬の薬剤Xが単剤のPhase I/II Studyを経て、非小細胞肺癌の現在のKey Drugであるプラチナ製剤との併用のPhase I 及びII Studyで有用性がある可能性が示唆されたというところまできました。いよいよここからが、最終の臨床試験であるPhase III Study、いわゆる無作為化比較試験です。

　ここからは、実際の臨床試験をサンプルに紹介したいと思います。これは米国のECOGというグループが実施し、既にNew England Journal of Medicineという雑誌に掲載されたもので、非常に有名な臨床試験と論文になっています。

　この試験では、進行非小細胞肺癌（Stage IIIbの胸水貯留例と遠隔転移を有するStage IV）の患者さんが対象で、その当時期待をもって併用でのPhase II Studyを終えた4つの治療法の比較試験でした。ここで重要なのは、これまでの試験では、Phase I Studyでは用量の設定と安全性、Phase II Studyではいわゆる腫瘍（がん）の塊の縮小率と安全性で、それぞれの治療法自体の評価をしてきたわけですが、Phase III Studyでは、実際にこれまでの標準治療（あるいはコントロールアーム）と比べて相対的にどのような有用性があるかを確定的にする試験と言えます。すなわち、患者さんにとっての真の有用性は、がんの塊が単に小さくなるだけではなく、どれだけ長く生存する、あるいはどれだけ長く病気の進行がないかという事になりますので、いわゆる無作為化比較試験の真の目的（これをPrimary Endpointといいます）は、全生存期間や、無病あるいは無病勢進行期間となるわけです。

　さて、話をECOGの臨床試験に戻しましょう。その当時、ECOGでは、シスプラチンとパクリタキセルの併用療法を、標準治療アーム（コントロールアーム）としていました。それに対し、新たに候補として上がってきたのが、
シスプラチンとドセタキセル併用療法、
シスプラチンとジェムシタビンの併用療法、
そしてカルボプラチンとパクリタキセルとの併用療法
でした。

　こう考えるとわかりやすいかも知れません。すなわち、シスプラチンとパクリタキセルが当時のチャンピョンで、これに挑戦するのが、3つの治療法であったということです。結果から申し上げると、この比較試験（タイトルマッチ）は、この試験のEndopoint（ECOGのタイトルマッチのルールと考えて下さい）では、ドロー引き分けに終わってしまいました。厳密に言うと、病勢進行までの期間は、シスプラチンとジェムシタビンの併用が少し長かったのですが、毒性やその他のファクターを考慮すれば、この4つの治療法は、同じ位の有用性であるとの結果がとなったわけです。この試験の結果（結語）では、そのような結果ではあるものの、ECOGとしては毒性のプロファイルや、患者さんの認容性を考慮すると、カルボプラチンとパクリタキセルとの併用療法をその後のコントロールアーム（標準治療）とする事を決定し、その後の臨床試験に続くわけです。

　この後、報告されたカルボプラチンとパクリタキセルとの併用療法をチャンピョンとして実施され今年のASCOで発表されたのが、カルボプラチンとパクリタキセルとの併用療法と、その治療法に新規の薬剤Avastinを加えたもので、ここにまた新チャンピョンが生まれたわけです。ただし、このAvastinは日本では未承認ですし、またその生存期間の延長はコストを考慮した場合、わずかなもので賛否両論もあります。

　とここまでで、Phase III Studyまでを終了させる事にどれだけの長い時間と労力が払われ、現在の標準治療（現時点で最も期待される治療）を構築されるかがお分かりになったと思います（と思いたい）。これらの結果に基づき、いわゆるがん患者さんの日常臨床としての診療ガイドラインなどが編纂されるわけです。

　実は、もっともっときれいな結果、チャンピョンに対して挑戦者が圧倒的に勝ったという試験も紹介できれば良いのですが、これについては新しいシリーズ「目的別抗がん剤（抗癌剤）治療」でご紹介できればと思います。

　このシリーズの最終回は、例えを使った臨床試験の解説で閉めたいと思います。ここまで自分で書いてきて、果たして臨床試験の重要性や、その大変さがおわかり頂けたかどうか疑問ですが、私もこれからまだまだ修行して、よりわかりやすいものができるように致します。

がんの臨床試験(12)第III相試験：Phase III Study No.1

　臨床試験シリーズは、まず「がんの臨床試験(1)人体実験か？」からお読み下さい。

　やっとここまで来たという感じです。あんまり人気のないシリーズの記事ですが、修行と思って書き上げます。今日は、抗がん剤（治療法）の最終評価を行う第III相試験(Phase III Study）についてです。この説明には、ちょっと時間と文章の量が必要ですので、2〜3回程度にわけてアップします。

　この試験は、その他にも無作為化比較試験とか、マスコミや患者さんの説明用には「くじ引き試験」とも言われています。この「くじ引き」という言葉が誤解を生んで、臨床試験自体の誤った認識が広がった事は、残念なことです。

　では、簡単にここまでのおさらいです。まず、ある製薬会社ABC製薬が、Xという癌に対し有効な物質を見出しました。各種の基礎実験の結果から、非小細胞肺癌のがん細胞に効果がありそうです。
　
　各種の動物実験でも、人間にも投与できそうな事がわかりました。更に、人間に投与できるような製剤化（注射薬や経口薬など）も確立しました。ABC製薬の開発部員は、綿密な人間への臨床試験計画を練り上げました。

■Phase I Studyで、抗癌剤Xの人間に投与した際の、用量規制因子（DLT:用量を規制する毒性・副作用）もわかり、最大耐用量及び、次のStep（Phase II Study）での推奨用量も決定しました。更に、この段階で数例の奏効例（がんの塊が縮小する）も確認され、Phase II Studyへ以降しても問題がないとの判断がなされました。

■Phase II Studyでは、有効性が確認できそうな非小細胞肺癌の患者さん（しかし、現在でも標準あるいは一般的な抗癌剤治療が存在するため、それらが無効と判断された患者さん）に対して、統計的にその有効性が判断できる50人に患者さんを目標数として、臨床試験への参加施設が重ならないように、2本の同じ試験の合計100人の患者さんで、その効果（がんの塊の縮小）と、副作用がどの程度、どの頻度で発現するかを確認しました。その結果、全ての患者さんが、前治療（既に既存の抗癌剤治療を受けている）にもかかわらず、25%の患者さんに奏効が確認され、副作用の程度・頻度も、これまでの抗癌剤と大きな違いは無い事がわかりました。

■ABC製薬は、このPhase I StudyとPhase II Studyの結果を持って、厚生労働省に認可の申請を提出し、厚生労働症では、これらのデータを慎重に審査し、海外でのデータも加味し、晴れて抗癌剤Xは薬剤としての認可と、薬価収載がなされました。

■抗癌剤Xの発売当初は、既に前治療を有する非小細胞肺癌の患者さんに使用されていましたが、初回治療への可能性も持ち合わせています。しかし、現在の非小細胞肺癌に対する一般的治療（多くは2剤併用療法）はいくつか存在し、主要な薬剤(Key Drug）はプラチナ製剤であり、これらの薬剤との併用療法の検討が必要と考えられました。

■臨床試験Groupの○COGと、△COGは、この抗癌剤Xの有効性に期待し、既に標準薬剤と考えられているプラチナ製剤との併用において、このXがどのような副作用が出て、用量規制因子（DLT）は何で、最大耐用量とプラチナ製剤とXの併用での推奨用量を決定する試験を計画しました。

■臨床試験Group○COGは、シスプラチンと抗癌剤Xの併用におけるPhase I Studyを、臨床試験グループ△COGは、カルボプラチンと抗癌剤XのPhase I Studyを実施し、両試験ともに、安全性は確認され、最大耐用量及び推奨用量も決定し、それぞれ数例の奏効例も確認できました。

■臨床試験グループ○COGと△COGは、併用におけるPhase I Studyの結果を受けて、参加施設を拡大し、それぞれシスプラチンと抗癌剤Xと、カルボプラチンと抗癌剤Xの、効果と安全性を確認する併用におけるPhase II Studyを計画しました。

■シスプラチンと抗癌剤Xでは、奏効率40%と現在の一般的な治療法と遜色ない効果であったものの、毒性は併用におけるPhase I Studyでは予測できなかった副作用も観察され多くの患者さんで用量の減量や投与中止例がでました。カルボプラチンと抗癌剤Xでも、やはり奏効率は40%程度でしたが、予定した治療の完遂率も許容範囲内の結果でした。

　とここまでごくごく簡単に書きましたが、この説明を10回を超える記事で紹介してきたわけですが、本当はこんなに簡単ではなく、製薬企業の思惑、医療施設・臨床試験の思惑、医師の政治的な関わり、研究者の名誉欲などなどが渦巻き、様々な問題をはらみながら進んで行くわけです。

　これらが悪いと言うわけではなく、事実として臨床試験がどのように進むかを説明したいと思います。ここまでは随分まじめに書いてきたつもりですが、臨床試験の総括では、臨床試験の問題点や、患者さんがどのように理解すれば良いか、あるいはもし臨床試験への参加を求められたらなどについても言及したいと思います。

　さあ、いよいよ無作為化比較試験（Phase III Study）の説明へ入っていきます。

がんの臨床試験(11)第II相試験：Phase II Study No.2

　臨床試験シリーズは、まず「がんの臨床試験(1)人体実験か？」からお読み下さい。前回のPhase I Studyから、時間が空いてしまいました。

　前回の、がんの臨床試験(10)第I相試験：Phase II Study No.1では、開発企業主導による抗がん剤単剤でのPhase II Studyを実施し、その抗がん剤の有効性と安全性を確認し、有用であるとの判断と慎重な審査が厚生労働省で行われ、初めて承認され、実際に広く患者さんに使用されるようになると紹介しました。

　今日は、その後市販後に実施される併用におけるPhase II Studyについて紹介します。前回の記事にも紹介しましたが、実際にある抗癌剤Aという薬が、厚生労働省に認可・承認されたとしても、実際にAという薬剤が日本人に投与され、データが得られた患者さんは、単剤のPhase I Studyで多くても20人の患者さん、Phase II Studyでも70-80人前後で、合計でも市販前に使用される患者さんの数は、100人前後しか無いことになります。この点が一般の薬剤と、抗癌剤の発売までの違いとなります。一般の薬剤でも、市販前のデータは十分ではありませんが、多くはその次のStepのPhase III Studyの結果が審査の対象となりますが、抗癌剤の場合は、その緊急性から海外のデータなども考慮され、大変少数例での臨床試験の結果をもって承認されるわけです。

　市販前にもし100人のデータしかないということは、1％以下で発現する副作用は検出されない可能性がありますし、またその100人の患者さんにはたまたま出なかった副作用の可能性もあるわけです。したがって、最近では、これらの可能性も考慮し、市販後のある一定期間、あるいは一定症例数については、いくら市販後とはいえ、使用される患者さん全例の使用調査が販売企業に課される場合があり、最近の例では大腸がんに対するオキサリプラチンも、この対象に入っています。

　ところで、まだ本題に入れないのですが、このような背景で市販された抗癌剤Aも、いきなりその特定の領域で広く使用される事はありません。というのは、その時点で、その領域における標準治療法や一般的な治療法が存在するわけで、それらを押しのけて、新しく発売されて抗癌剤Aという薬剤が使用されるべきデータが全くないからです。したがって、多くはある特定の領域における標準・一般的治療法が、効かなくなったり、無効であると思われる患者さんから、これらの薬剤が使用される事となるわけです。

　ここから本題です。既に、ある種の抗癌剤治療を受けた患者さんならお分かりだと思いますが、実際には抗癌剤が使用される場合は、併用により投与される事（精巣腫瘍のBEP療法、乳がんのCAF療法などなど）が多く、新しく発売されて抗癌剤Aも、これらの併用薬の一つとして、有用かどうかの検討がなされるわけです。ここで、がんの臨床試験(9)第I相試験：Phase I Study No.2をお読み頂くとより理解が深まりますが、併用におけるPhase I Studyの結果を受けて、併用におけるPhase II Studyが計画され実施されるわけです。

　具体例を肺癌（非小細胞肺がん）にして紹介します。1990年代にかけて、非小細胞肺がんに有効と思われる薬剤が立て続けに発売されました。具体的には、ナベルビン（一般名：ビノレルビン）、タキソール（一般名：パクリタキセル）、タキソテール（一般名：ドセタキセル）、カンプト（一般名：イリノテカン）、ジェムザール（一般名：ジェムシタビン）などです。

　ところで、その当時の非小細胞肺がんの一般的な治療法は、プラチナ製剤（シスプラチンやカルボプラチン）を軸にした併用療法であり、Key Drugはプラチナ製剤と言われていました。したがって、上記の新規の抗癌剤がこのプラチナ製剤との併用で、どの程度の投与量で投与でき、どのような副作用が発現するか（併用におけるPhase I Study）を確認し、今日の本題である併用におけるPhase II Studyが企画・計画され実施されるわけです。目的は、昨日の単剤のPhase II Studyと同様に、ある特定のがん種に対する、その併用療法の効果と副作用を検証するものです。

　自分でも、皆さんにお分かり頂ける様に書けているかどうか心配ですが、ここの段階までくるのにも、かなりの時間が必要な事はおわかり頂けると思います。さて、いよいよ最後のPhase III Studyに入っていきます。

がんの臨床試験(10)第II相試験：Phase II Study No.1

　臨床試験シリーズは、まず「がんの臨床試験(1)人体実験か？」からお読み下さい。前回のPhase I Studyから、時間が空いてしまいました。この記事を書くのには、結構気合がいるので、ちょっと筆が進まなかったのですが、がんばって書きます。

　シリーズ(9)までで、Phase I Studyまでの紹介をしました。ここで、Phase I Studyのおさらいをすると、その目的は、その薬剤・治療法の安全性の確認と、最大耐用量（人でその薬剤・治療法がどの程度の量まで許容できるか）、及び次の試験（すなわち第II相試験：Phase II Study）への推奨用量を決定するものでということでした。そして、そのPhase I Studyには、市販前の、そのプロダクト（抗がん剤）単独のPhase I Study（これは、そのほとんどが開発企業によって実施されます）、市販後（すなわち承認後）の使用される領域（がんの種類）で、既に基準薬となっている薬剤（例を挙げれば、肺がんなどでのプラチナ製剤など）との併用でのPhase I Study（これは多くは、医師や臨床試験グループが実施することが多い）が実施されます。

　ここからが今日の本題のPhase II Studyの紹介です。既に、ここまでお読みになられた方は、お分かりかと思いますが、Phase II Studyにも2つの種類があります。すなわち、Phase I Studyの結果に基づく、市販前の企業が実施する単剤でのPhase II Studyと、市販後の併用でのPhase II Studyとなります。これをそれぞれ2回にわけて解説したいと思います。

　その前に、Phase II Studyの目的ですが、Phase I Syudyの結果で得られた推奨用量による、ある特定のがんに対して、治療効果（がんがどれだけ縮小するか）と、副作用（最近は有害事象といいます）がどの程度、どの位の頻度で発現するかを観察するというものです。更に試験によっては、QOL（生活の質）へ与える影響や、体内でその薬物がどのような吸収、分布、代謝、排泄されるかなど（これは薬物のADMEといいます）も、あわせて観察されることもあります。

　さて、市販前のPhase II Studyは、単剤のPhase I Studyの推奨用量により、単剤で特定のがんにどの程度の効果があり、どの程度と頻度の副作用が発現するかを観察するわけですが、開発企業はこのデータをもって厚生労働症に承認申請を行うわけです。このPhase II Studyは、特定のがん種毎に実施が必要で、例え乳がんでその有効性と安全性が認められたとしても、臨床試験なしには、その他のがん（肺がんや胃がんなど）には承認を得られることはありません。

　ところで、実際にこのPhase II Studyに参加される患者さんはというと、実際には、統計学的にその必要症例数が決定され、更に試験参加基準が厳密に規定され（これをEligibility Criteriaといいます）、例えばある抗がん剤の、ある特定のがんのPhase II Studyへの参加は、概ね50人から100人の患者さんで、必ずしも多くはありません。これは、何を意味するかというと、未だ、その効果と安全性が確立していない抗がん剤において、最小の患者さんで効果と安全性を予測確認し、できるだけ患者さんの不利益を最小にするためです。

　ところが実際は、日本でPhase II Studyを実施する時期は、ほとんどの薬剤は海外で、その有効性が認められ承認されていることが、ほとんどですので、情報通の患者さんやそのご家族は、その薬剤が未だ未承認であるとか、適応症がないことにフラストレーションを感じることと思います。しかし、これもある配慮があっての事で、海外で承認された用量が日本人に果てして安全か？人種間の違いがでないか？なども考慮され、再度海外で承認された薬剤も、再度日本で臨床試験を実施しなければならない理由の一つとなっています。

　ここまでの説明で、10回のシリーズとなってしまいましたが、この単独のPhase II Studyの結果が、ある特定のがんに対し有効で安全性も許容範囲であると認定され、やっと市販され多くの病院で使用される状況となるわけです。

がんの臨床試験(9)第I相試験：Phase I Study

　前回の記事では抗がん剤の第I相試験（以下Phase I Study）について紹介しました。ここで簡単におさらいすると、その目的は、その薬剤・治療法の安全性の確認と、最大耐用量（人でその薬剤・治療法がどの程度の量まで許容できるか）、及び次の試験（すなわち第II相試験：Phase II Study）への推奨用量を決定するものでということでした。

　この記事でもう一度、第I相試験：Phase I Studyを取り上げるのには理由があります。実は、この次に抗がん剤単独投与により第II相試験：Phase II Studyの説明が必要なのですが、仮にあるAという薬剤が、Phase I Studyで安全性が確認され、推奨用量によるPhase II Studyである疾患（がん）に対し期待される効果と、認容可能（対処可能な）毒性をもって、承認・認可を受けたとしましょう。通常の薬剤では承認までには、通常Phase III Studyが必要なのですが、抗がん剤は患者さんの緊急性などが考慮され、これまでは原則Phase II Studyの結果をもって承認されてきました。今後は、イレッサなどの問題もあり、承認条件の変更などどうなるかはわかりません。

　話を戻します。このような背景で、抗がん剤Aは胃癌に対する適応症を取れたと仮定しましょう。この段階でAについてわかっていることは、Phase I Studyでの最大耐用量と安全性、更にPhase II Studyでの単独投与における推奨用量、胃癌に対する期待できる効果（奏効率）他、対象の患者さんの生存に関するデータのみです。

　以上のように単独の効果が確認され、承認されたというだけで、さあ胃がんの患者さんにどんどん使用できますという事にはならないわけです。というのも、Aが承認される前から、標準的に（再発・進行胃癌には確固たるエビデンスを持った薬剤はないので、一般的にという表現が正しいと思いますが）使用されている薬剤が存在するわけで、それらを押しのけて使用されるべきデータもないわけです。

　更に言えば、胃がんだけでなく多くの領域では、抗がん剤の併用療法（2つ以上の抗がん剤を同時に投与すること）がなされており、Aという薬剤は承認を受け、使用できる状態となっても、この併用療法のデータは全くないという状態なわけです。実際には、日本での抗がん剤の承認は世界に比べかなり遅いので、日本で承認される頃には、かなりの併用療法のデータが揃った状態ではありますが、これとて海外の患者さんのデータであり、併用療法における日本人のデータは必要になるわけです。

　このような背景から、抗がん剤においては例え単独の成績で承認を得たとしても、先に説明した併用療法のPhase I Studyが必要となってくるわけです。例えば、Aという新薬が承認される前には、胃がんの領域では、B、C、Dという薬剤や、それらの併用療法が使用されていたとしましょう。そうすると、組み合わせではAB療法、AC療法、AD療法といった併用療法のPhase I Studyが必要になってくるわけです。これは、例ですので実際には実施されないPhase I Studyもあるでしょうが、臨床の場では抗がん剤が新たに承認されると、このような発想で併用療法のPhase I Study、またその試験で期待が持てるようであれば併用療法のPhase II Studyへと移行していくケースは少なくないのが現状です。

　この併用療法におけるPhase I Studyの進め方は、一剤だけの検討ではなく、その進め方は少し複雑になるので、ここでは説明致しませんが、目的とするところは単独の抗がん剤のPhase I Studyと変わることはなく、進め方も基本的には同様な方法が取られます。また、ご希望があるようでしたら記事に致します。