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有機化学をまなぶくん
With Passion, More Discussion!!
前回は計算化学を用いてNMRスペクトルを予想し、それにより天然物の絶対立体配置を決定する(予測する)方法を学びました。

今回はLHASAについて学びたいと思います。
特に高縮環化合物をいかに逆合成解析していくかを計算を用いて考える方法です。
文献はこちらの2つです。
1報目

LHASA—Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis
DOI:10.1021/bk-1977-0061.ch001

2報目

General methods of synthetic analysis. Strategic bond disconnections for bridged polycyclic structures
E. J. CoreyW. Jeffrey HoweH. W. OrfDavid A. Pensak, and George Petersson
DOI: 
10.1021/ja00854a026

まず、LHASAとはLogic and Heuristics Applied to Synthetic Analysisの略であり、コンピューターが逆合成解析の選択肢を示すことによって合成化学者を助力するためのプログラムです。この方法は、ハーバード大のE. J. Coreyらによって報告されました。
逆合成解析において、それをもとに結合切断の場所のパターンで最もどこが好ましいかを定義しています。以下に定義方法を記します。

①最重要環は4〜7員環の最も構築しやすい環を設定する。
②strategic bond(戦略として構築過程に入れる結合)は別の環に繋がっている必要がある。
③環構造を最も簡略化するためにstrategic bondは環の内部になければならない
④7員環以上の環形成は避けるべきである。
⑤芳香環に含まれる結合はstrategic bondから除外されるべきである
⑥環の弧状の炭素の中に不斉点が含まれる場合、不斉点構築をともなうstrategic bondの選択は避けるべきである


Computer-Assisted Organic Synthesis (CAOS)についてさらに知りたいという方はBaran研のセミナー資料(書いたのは当時学生だったMaimone)がありますのでご覧ください。
https://www.scripps.edu/baran/images/grpmtgpdf/Maimone_Mar_06.pdf

この手法を用いて逆合成を行い、効率的な全合成を行っているのがRichmond Sarpongです。彼の合成はスマートでありますが、こういった手法の選択にもそのすごさが出ているような気がします。

Assigning Stereochemistry to Single Diastereoisomers by GIAO NMR Calculation: The DP4 Probability
Steven G. Smith and Jonathan M. Goodman*
(2010年に報告された論文)
DOI:
10.1021/ja105035r

前回に引き続きNMRシフト値計算を用いた立体化学決定についてです。
前回の記事ではCP3について簡単に解説しました。
今回はDP4についてです。

前回の記事でも述べたようにCP3は複数の実測NMRシフトを得る必要があり、複数の不斉点を有
する化合物にそれを適用することは困難を要します。
(major product : minor product = 95:5のような場合など)
この場合、どのように立体化学を予測すれば良いでしょうか。
そこで登場したのがDP4です。

DP4はGoodmanらが独自に構築したNMRのシフト値データベースを元に作ったパラメータです。
Goodmanらが計算を行ったものと実測値との差が小さくなるようなパラメータを開発しました。
これによりNMRスペクトルが実測スペクトル1つであったとしてもデータベースを利用するこ
とでその立体化学が合致しているかどうか判断できるようになりました。
ではその正確性はどうでしょうか。
正確性に関しての指標もベイズの定理に従ってその信憑性、確率の信頼率を算出しました。
そして、構造の決定したものの正答性とその確率との相関関係がもっともらしいと述べています。

この方法の欠点ならびに今後期待されるところ
・まだ全ての構造にそぐった結果を算出することができていないこと。
・計算する場合にはNMRのシフト値がカップリング定数に依存することからBrなどの元素が
 入ると計算できなくなること
・マルチプレットやオーバーラップしたものを用いると算出が難しくなったり構造の
 誤決定に繋がりやすいこと。
・4級中心が連続するような化合物の場合用いることができるのが13Cのみとなり、また一般に
 データベースにはそういった複雑な化合物が少ないため誤決定に繋がる可能性があること。
(逆にここはそういった化合物に関するNMR予想などを出して頂くなどもありかもしれません。
 筆者がサンプル提供して共同研究申し込もうかな
・多くの研究者が多用するにはまだまだ先になりそう

この方法の利点
・これまで全てのジアステレオマーを合成しなければ予想すらできなかったところを、
 予想できそうなところまで来た
(これはNMRシフト値自体の計算が発展したことにもよります)
・合成の論文で構造修正するときや合成完了して正しさをより推したいときの
 ひとつの手段としてなら使えるかもしれないところまで来た

少しまとまりがなくなってしまいましたが、最近はDP4をAutomation化した?PyDP4なるものが
存在するようでそちらに関しては原理そのものが更新されているなどではないようなので
ここでは割愛致します。

Assigning the Stereochemistry of Pairs of Diastereoisomers Using GIAO NMR Shift Calculation
Steven G. Smith and Jonathan M. Goodman*
DOI: 10.1021/jo900408d
(2009年報告)

こちらの論文を読みます。
読み終わるまでどんどん書き進めていくので途中だったら途中なんだなあと言う目で見てください笑

まず元となるのが、Gauge-Independent Atomic Orbital (GIAO) 法と呼ばれるNMRケミカルシフトの予測計算方法です。
他にも様々な方法があったり、Spin-Spinカップリングを補正する方法があったりなどこれだけで奥深いのでそれに関しては機会があれば別の回にてまとめます。

今回、筆者らはGIAO NMRシフト値計算を行った後の立体構造の決定評価の指標パラメータとして新たにCP3パラメータを打ち出しました。
CP3はCP1,CP2に続く方法でして、Comparison Parameter 3の略です。
この論文の中で筆者らは、これまでに報告されているパラメータを含めた
①MAE (Mean Absolute Error)
②CMAE (Corrected Mean Absolute Error)
③CP1
④CP2
⑤CP3
の5つの方法でNMRの計算値と実測値との間の誤差を評価し、NMRのシフト値計算による立体化学の決定方法について述べました。
それぞれのパラメータの違いについて述べます。

①MAE
(計算値ー実測値)の合計値÷N数
によって求める誤差の指標

②CMAE
(計算値ー切片の値)÷傾き=補正された計算値
という式を立て、グラフ化することにより補正された計算値を算出。
その後MAE同様の式、すなわち
(補正された計算値ー実測値)の合計値÷N数
によって誤差の指標を得る

③CP1
2つの構造(立体異性体)を考えます。
{(実測NMRシフト値の差)×(計算NMRシフト値の差)の総和}÷{(実測NMRシフト値の差)の2乗}
実験値の差に対して計算値の差が大きく勝った場合にはCP1の値が大きくなりその評価ができない欠点がありました。

④、⑤CP2, CP3
CP1の欠点を解決するべく、CP2およびCP3が開発されました。
CP3とCP2が異なる点は常に計算値と実験値が同じ符号であることに固執するかどうかの違い。
CP3は式内で絶対値を取らないためそこに厳密です。

筆者は①〜⑤を多くの化合物に適用し比較したところ、CP2やCP3が最も良い立体構造決定の指標となるパラメータであることを明らかにしました。

ただ、ここでCPの欠点を先に述べておきます。
実測値の差を用いてその指標値を計算するため、全てのジアステレオマーを単離して自分がスペクトルを所持していないと予想ができないことです。

・・・

・・・

・・・

いやそれ致命的じゃね!?

まあ実際に単離してきたジアステレオマーのスペクトルを持っている場合には有用な方法であるとは言えそうですね。


単離したスペクトルを他に持たずに用いることができるDP4に関してはまた別の記事にて説明しますね。
久しぶりの化学の投稿となります。
有機化学を学ぶ人です。

さて先日気になったことがありました。
NaHを洗浄して用いる反応のプロシージャーって結構簡単にだけ書かれていて、危険危険騒がれてるのってなんか怖くない???
事故例とか、安全に洗浄する方法とか記載している場所内のかなあ。

ということで、今回はNaHの安全性についてまとめたいと思います。

まず、敵を知るならば製法を知れ!
ということで、NaH水素化ナトリウムの製法です。

イメージ 1

この反応を鉱油中で行い、鉱油によって安定化されたNaHが販売されているというわけです。
どうりで安価に手に入るわけですね!
しかしどうでしょう、これは反応の進行度が99.99%だったとしても0.01%のNaは取り除けないのではないでしょうか。
水に触れた際に自然発火する可能性があるとSDSには記載がありますが、実際の発火(引火ではありません)要因は含まれる微量のNaにあるのではないかと考えております。
Naが水と触れた際の発火機構は最近明らかとなりました。
いずれにしてもどちらも水とは激しく反応するため禁水であることはわかりますね。

反応・精製の際に鉱油が悪さをしてしまう場合に、洗浄したNaHを用いることがあります。
その洗浄操作を誤ると大事故に繋がりかねません(実際筆者もヒヤリハットを別の人がおこしているのを見ました)。
ではしっかりとしてprocedureを学んだ方がよいですね。

以下にわりと詳しい記載のあったものをご紹介します。

The NaH comes as a dispersion in oil. It looks like a grey powder. Be sure not to expose it to air for any significant amount of time. NaH is usually washed with hexane to remove the oil before it is used. Here is a wash procedure that I used when I was doing a reaction that required 2 g of NaH (it was also a 60% dispersion in oil). 

A 100 mL pear shaped flask, equipped with a stir bar was flame dried and cooled under nitrogen. The appropriate amount of NaH was weighed into the flask. The NaH was washed 4 x 10 mL with anhydrous hexane. To do the washing, I added the hexane by syringe and then stirred for a few minutes under Nitrogen. I then turned of the stir bar and let the NaH settle. I then removed most of the hexane with a syringe and repeated the process. After the last wash I removed the remaining hexane by placing on a high vacuum pump, but this might not be necessary.

引用元:http://www2.ups.edu/faculty/hanson/c251lab.00/ibuprofen.htm

気をつけるべきは酸素が存在しない条件下、水と触れさせないこと!
ですね。
発火・引火機構を考えるとそのようなことが想定されます。
またNaHは分解点が高温ですので、触媒的に促進するようなものを入れなければ危険に繋がることは少ないと思います。
そのためTHFでも洗浄はできるようですが、酸化防止剤のBHTやら過酸化物形成の可能性やら水の含有可能性を考えるとヘキサンかペンタンでの洗浄が好ましいのではないでしょうか。

安全な方だけを見ていてもかえって不安になってしまうのは筆者がひねくれ者だからでしょうか?

ではということで事故例をご紹介したいと思います。
(他にもあるぞ!って方は情報共有のためコメント頂けますと幸いです)

事故例①

この災害は、医薬品の製造工場で、第2種有機溶剤であるトルエンから医薬品中間体を製造する工程で発生したものである。
 この工程は、[1]Na塩化、[2]縮合反応、[3]水洗、[4]トルエン溜去の4つの作業で構成され、作業者Aは、同僚と2人でこの4つの作業を担当しているが、そのうち[1]と[4]をAが担当しており、災害は[1]で発生した。
 災害発生当日、Aは、始業前の体操および朝礼を終えたのち[1]の作業に取りかかった。まず、無水トルエンの入ったナトリウム化反応槽に水素化ナトリウム(NaH)を投入するため、ドラム缶からNaHの袋を取り出して計量を行い、反応槽の攪拌を開始するとともに窒素の注入と昇温を開始した。その後、Aは、反応槽の投入口を全開にし、NaHの袋を抱えながら反応槽の中にNaHの投入を始めた。
 投入作業を始めて30分ほどで2袋目の投入を終えたが、Aは、作業場が暑いので作業服の上着を脱ぎ、Tシャツ姿となって3袋目の投入を始めたところ、ナトリウム化反応槽の投入口付近で火災が生じ、火傷を負った。その後、Aは、シャワーで火傷部分を冷やし病院に移送されてが、II度の火傷と診断された。
(一部引用)
http://anzeninfo.mhlw.go.jp/anzen_pg/SAI_DET.aspx?joho_no=101079
(こちらの事故に対してと思われる注意喚起)
http://www.khk-syoubou.or.jp/pdf/accident_case/jiko_daisannrui.pdf

事故例②
反応に用いるため、水素化ナトリウムをステンレス匙で薬包紙の上に量りとっていたところ、2~3杯目(0.3 g程度)に達したところで発火し、薬包紙とともに燃え始めた。そこで、すぐに薬包紙ごと秤から出し、すぐ隣のゴムマット上に置いた。そのまま、薬包紙が燃え尽きるのを待ち(30秒程度)、火が消えたことを確認した後、アセトンや水で塗らした布巾で、燃え残りを除去するとともに試薬を失活させ、現場を清掃した。ゴムマットには、薬包紙が燃えていた部分に1 cm程度の穴が開いた。
(引用元:東京大学の安全講義資料
http://www.chem.s.u-tokyo.ac.jp/users/safety/SafetySeminar_2017_Jp.pdf


また、事故ではありませんがかの有名なブログ「たゆたえども沈まず」にトリフルオロエタノールとNaHを混ぜてNaOCH2CF3を調製しようとした際に発火したとのお話がありました。
http://orgchemical.seesaa.net/article/167756519.html
引火性の高い、揮発性の高いアルコールの場合は気をつけなければなりませんね。

では火災の起こった場合にはどのような消火が好ましいのでしょうか。
以下に消火方法について言及しているサイトを見つけましたのでご紹介します。

①東京大学の安全講義資料

また試薬の廃棄に関しては先の東京大学に資料に加えて筑波大学がPDFを公開しておりました。

こういった試薬の安全性や取り扱い方に関しては各々が事前に調査してから実験を行うものですが、1つの試薬について多くを取りまとめるサイトというのが少ないのが現状です。
そういったものについても学び、まとめていけたらと考えている所存です。
みなさまもご協力頂けましたら幸いです。

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このような質問をいただきました。
私自身このような質問に回答できるような経験を持ち合わせてないのと同時に進言できる立場にないことをご了承いただいた上で意見させていただきます。

海外ポスドクの方が日本にいた時に経験できなかった文化の違い(これは生活文化だけでなく化学文化も含む)に触れられるかと思います。
私自身大変興味があり、身を置いて研究してみたいと思います。
一方で日本にいても海外の研究者が来日して講演される日に別に研究発表とディスカッションさせていただいたり、一緒にお出かけさせていただいたりすることもあるため、日本で全く海外研究者との触れ合いがないかと言われたらおく環境によるとしか言えないかと思います。

研究者を目指すとした場合には次のポストのこともあるかと思います。
海外に出た場合には次のポストを日本で探すにはなかなか遠い場所にあります。
隠れた情報などが入りにくかったりという欠点もあるかと思います。
最近ポストの数も減ってきて若手がなかなか入れなくなってきているというお話も聞きますし、国内勢と国外勢が拮抗し始めているような気もしています(優秀な方は自信を持ってどんどん外に出て行く印象もあります)。

来年度あたりにさらにこの続きを書くことができたらと思います。

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